툴젠, 유전자가위 mRNA 혈우병 치료제 성과 국제 학술지 게재

[이데일리 양지윤 기자] 유전자교정 전문기업 툴젠(199800)은 “염수청 서울대학교 교수팀, 이혁진 이화여대 교수팀은 공동연구를 통해 A형 및 B형 혈우병 생쥐에게 mRNA(메신저리보핵산) 약물을 체내로 전달하는 방법을 통해 혁신적인 혈우병 치료 가능성을 확인하는 데 성공했다”고 24일 밝혔다. 연구성과는 국제학술지(SCIE급) ‘사이언스 어드밴시스’ 최신호에 게재됐다.

LNP-유전자가위에 의한 혈중 안티트롬빈의 장기적인 조절 효과(왼쪽) 및 혈우병 모델(A형-가운데; B형-오른쪽)에서의 트롬빈 형성 개선 효과.(자료=툴젠)

이번에 연구팀이 수행한 연구는 간에서 발현하는 안티트롬빈을 저해하는 유전자교정 치료제 개발 연구다. 기존 응고인자 단백질에 대해 inhibitor(응고 인자에 대한 항체)가 생겨 치료가 어려운 환자들을 포함, 거의 모든 혈우병 환자들이 치료대상이 될 수 있는 보편적인 혈우병 치료 전략에 관한 것이다.

피가 멎지 않는 질환인 혈우병은 혈액응고인자의 돌연변이로 발생한다. 치료제 시장이 10조원에 달할 정도로 유전질환 중에서도 환자 수가 많은 편이다. 대표적 종류로는 팩터(Factor) 8의 돌연변이에 의한 A형 혈우병 및 Factor 9 돌연변이에 의한 B 형 혈우병 이 있다. 이같은 응고 단백질 제제는 반감기가 짧아 며칠에서 몇 주에 한 번씩 평생 동안 투여를 받아야 한다. 결핍한 응고인자를 단백질 치료로 보충 받을 경우 응고인자에 대해 ‘인히비터(inhibitor)’라고 부르는 항체가 생겨 치료 효과가 떨어지는 경우가 많기 때문에 새로운 치료전략이 필요한 상황이다.

연구팀이 수행한 연구는 기존 응고인자 단백질에 대한 항체가 생겨 치료가 어려운 환자들을 포함해 거의 모든 혈우병 환자들을 치료대상으로 하는 보편적 치료 전략을 담고 있다. 혈우병 치료에서 부족한 응고인자를 직접 채워주는 기존 방식과는 달리 또 다른 응고전달 통로에 관여하는 안티트롬빈 유전자를 조절해 혈액응고에 필수적인 트롬빈 형성을 회복시키는 일종의 우회전략(Bypassing)이다.

공동 연구팀은 안티트롬빈 유전자에 대한 유전자가위(CRISPR) mRNA를 지질나노입자(LNP)로 전달하는 방법을 통해 혈중 안티트롬빈 양을 70% 이상 감소시키고, 이 효과가 최소 10개월 이상 지속되는 것을 확인했다. 또한 두 가지 중증 혈우병 모델인 F8-인트론22역위(A형) 및 F9-녹아웃(B형) 실험쥐에 주입했을 때 혈액응고에 관여하는 트롬빈 형성에 대한 전체적인 지표들이 효율적으로 개선되는 결과를 입증했다.

김영호 툴젠 대표이사는 “혈우병은 유전질환 중에서도 환자수가 꽤 많아 현재도 10조 이상의 큰 시장을 형성하고 있다”며 “기존 사용되고 있는 제품들과 경쟁할 수 있도록 앞으로 진행할 비임상 시험 등을 빠르게 잘 마쳐 임상에 진입할 수 있도록 노력하겠다”고 말했다.