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- 염증인자 리지스틴에 의한 인간 당뇨병 발생 기전 규명
- 정상 지방조직 및 비만 지방조직의 차이. 비만 시 지방조직에는 엔도카나비노이드 물질 ‘2-AG’가 누적됨. 이로 인해 수용체 CB1을 가진 단핵구가 침투한 뒤 고농도 리지스틴을 분비하여 심각한 염증반응을 야기하고, 그 결과 인슐린 저항성을 증가시켜 당뇨병을 유발함.[이데일리 이순용 기자]염증 유발물질 ‘리지스틴’이 동물 뿐 아니라 인간에서도 당뇨병을 유발한다는 사실이 밝혀졌다. 특정 단핵구가 비만상태의 지방조직에 침투해 리지스틴을 분비함으로써 인슐린 저항성을 높이는 당뇨병 기전을 국내 연구진이 최초로 규명했다. 이는 당뇨병 조절의 새로운 해법이 될 것으로 기대된다. 서울대병원 순환기내과 김효수 교수팀(양한모 교수, 김준오 연구교수)이 다양한 세포분석을 통해 리지스틴 분비 기능과 CB1 수용체를 동시에 가진 인간 단핵구세포를 발견하고, 이 세포가 비만으로 인한 당뇨병 발병에 핵심 역할을 한다는 사실을 인간화 생쥐모델을 통해 증명해 15일 발표했다.‘리지스틴’은 인간의 단핵구에서 분비되는 사이토카인으로서 만성염증을 유발한다고 알려졌다. 생쥐의 경우 리지스틴이 지방세포에서 분비되며 비만으로 인한 당뇨병을 유발한다고 보고됐는데, 아직 이 물질과 인간 당뇨병 발병의 인과관계는 명확하게 알려진 바 없었다.연구팀이 인간 단핵구세포를 분석한 결과, 일부 단핵구는 엔도카나비노이드 시스템의 핵심요소인 CB1 수용체와 리지스틴 분비 능력을 동시에 갖고 있는 ‘CB1/리지스틴 2중-양성’ 세포였다. 이 단핵구가 가진 CB1 수용체가 엔도카나비노이드 물질(2-AG)과 결합하면 세포 내 신호전달체계(p38/SP1)가 활성화되며 리지스틴이 방출됐다.CB1-리지스틴 2중-양성 단핵구 해부도. 이 단핵구가 2-AG를 만나면 P38/SP1 신호전달체계를 통해서 리지스틴이 발현함. 이 단핵구는 비만상태에서 간, 근육, 지방조직에 누적된 2-AG에 침윤하고 이후 리지스틴을 대량 방출하여 염증으로 인한 조직 손상을 일으킴. 이로써 인슐린 저항성이 증가하고 당뇨병이 발병.특히 이 단핵구는 2-AG와 결합하는 ‘CB1 수용체’를 보유하기에 2-AG가 누적된 조직에 침투할 수 있었는데, 침투한 후에는 리지스틴을 고농도로 분비하여 해당 부위에 염증을 유발한다는 사실이 세포분석을 통해 확인됐다.이 단핵구가 실제로 인간 당뇨병 발병에 미치는 영향을 검증하기 위해 연구팀은 인간화 생쥐 모델을 대상으로 분석을 실시했다. 골수 이식을 통해서 인간 단핵구를 가진 생쥐 및 유전자 조작을 통해 인간 리지스틴이 발현되는 생쥐를 대상으로 8주간 고칼로리 음식을 투여한 후, 인슐린이 작용하는 3대 목표장기인 근육·간·지방조직에서 ▲2-AG 수준 ▲CB1 농도 ▲리지스틴 농도 ▲인슐린 작용 등을 측정했다.그 결과, 고칼로리식이를 섭취한 인간화 생쥐는 근육·간·지방조직의 2-AG 양이 증가한 것으로 나타났다. 이로 인해 CB1 수용체를 가진 2중-양성 단핵구가 많이 침투하여 리지스틴을 분비했고, 이로 인해 목표장기의 세포내 미토콘드리아 구조가 파괴되고 그 기능이 떨어져 인슐린의 작용이 감퇴하는 인슐린 저항성이 나타났다.이 결과를 바탕으로 연구팀은 엔도카나비노이드 시스템과 연결된 2중-양성 단핵구세포가 말초혈액을 순환하다가 2-AG가 많이 누적된 목표장기에 침투해 리지스틴을 분비하고, 미토콘드리아를 파괴해 인슐린 저항성과 당뇨병을 유발함을 증명함으로써, 인간에서 비만으로 인한 당뇨병의 발생기전을 새로이 규명했다고 강조했다.생쥐와 인간의 리지스틴 생리 차이. 생쥐에서는 지방세포에서 분비된 리지스틴이 혈액을 타고 떠돌다가 목표장기에 도달해 인슐린 저항성을 유발함. 반면 인간에서는 리지스틴을 함유한 단핵구세포가 혈액을 타고 떠돌다가 2-AG가 누적된 목표장기에 도달한 뒤, 리지스틴을 분비하여 염증을 유발하고 그 결과 당뇨병이 발생됨.한편, 엔도카나비노이드 수용체 차단제(SR141716)를 투여해 2-AG와 CB1 수용체의 결합을 차단한 생쥐는 고칼로리식이 섭취 후에도 인슐린 저항성이 높아지지 않는 것으로 나타났다. 특히 SR141716 투여 후에는 고칼로리식이로 인해 증가한 2중-양성 단핵구의 침투가 차단됐으며, 그 결과 지방조직에서 리지스틴 농도가 낮아지고 염증이 가라앉는 양상이 관찰됐다.연구팀은 이 결과가 인슐린 저항성을 조절하고 당뇨병을 예방하는 새로운 치료제 개발의 가능성을 보여준다고 설명했다. 김효수 교수는 “인간의 말초혈액을 순환하는 단핵구의 20%는 CB1-리지스틴 2중-양성 세포로, 우리가 비만해졌을 때 대사질환을 야기하는 핵심 행동대원임을 연구를 통해 발견했다”며 “이번 연구를 통해 확인된 인간 당뇨병 발병 기전을 바탕으로, 엔도카나비노이드 수용체를 차단하여 비만에 의한 당뇨병을 예방하는 새로운 치료제 개발 가능성을 타진할 수 있었다”고 말했다.이번 연구는 보건복지부 연구중심병원 프로젝트 지원으로 이뤄졌으며, 연구 결과는 국제 학술지 사이언스의 자매지인 ‘RESEARCH’ 온라인판 최신호에 게재됐다.한편, 연구팀은 리지스틴과 그 수용체인 캡1 단백질의 상호결합을 억제함으로써 염증현상을 완화시키는 ‘리지스틴 차단’ 항체를 개발하였고, 이를 바탕으로 현재 대사질환·염증성장질환 등에 대한 신치료제를 개발하는 데 집중하고 있다.
- 숙면 방해하는 ‘수면무호흡증’, 꼭 치료해야하나?
- [이데일리 이순용 기자] 잘 자다가도 갑자기 숨을 멈추는 사람들이 있다. 바로 수면무호흡증 환자다. 2018년 한 연구에 따르면, 한국인 수면무호흡증 유병률은 15.8%로 나타났다. 최근 비만 등 수면무호흡증 원인 질환이 증가하고 있어 유병률은 점차 증가할 것으로 예상된다. 순천향대 부천병원 신경과 윤지은 교수의 도움말로 수면무호흡증에 대해 알아본다.윤지은 교수는 “수면무호흡증과 코골이를 같은 질환으로 오인하는 경우가 많은데 수면무호흡증과 코골이는 다르다. 코골이는 수면 중 상기도 일부의 조직 진동을 일으켜 소음이 발생하는 것이고, 수면무호흡증은 상기도 폐쇄를 동반해 산소 저하를 일으키는 것이다. 코골이 환자의 20~70%에서 수면무호흡이 동반되는 것으로 보고되고 있다”고 말했다.수면무호흡증은 수면 중 기도가 막혀 10초 이상 호흡이 멈추는 것으로, 체내 산소 공급이 제대로 되지 않아 잦은 수면분절, 저산소증, 교감신경계 활성화를 일으키는 호흡 관련 수면 장애다. 치료하지 않으면 심뇌혈관질환, 부정맥, 수면 중 급사 등 치명적인 합병증이 발생할 수 있으며, 주간 졸음, 만성 피로, 집중력 저하, 고혈압, 대사증후군, 치매, 심혈관질환의 원인이 된다.윤 교수는 “자다가 숨을 안 쉬면 체내 산소포화도가 떨어지고, 숨을 쉬기 위해 뇌가 각성돼 잠이 끊어진다. 이것이 지속되면 잠의 질이 낮아져 낮에 졸리고 피곤하고, 집중력이 떨어지며, 불면증이나 우울감이 생길 수 있다. 또, 뇌가 깨어날 때 교감신경계가 항진돼 심장에 안좋은 영향을 준다”고 말했다. 이어 “2022년 발표된 메타분석 연구에 따르면, 수면무호흡증 환자는 대조군에 비해 질환 발생률이 심혈관질환 1.71배, 뇌졸중 1.86배, 사망률 1.77배, 관상동맥질환 1.48배 더 높았다. 이러한 질환 발생 원인은 반복적인 산소결핍, 자율신경계 불균형 등으로 인한 혈압 변동, 산화스트레스, 염증반응 증가, 인슐린 저항성 증가 등과 관계가 깊다”고 덧붙였다.수면무호흡증의 주요 증상은 호흡정지이나 그 외 코골이, 주간졸음, 기상 후 두통, 기상 후 목 건조, 기상 후 개운하지 않음, 잦은 수면 분절, 집중력 저하, 기억력 감소, 기분변화 및 우울증 등이 있다.수면무호흡증 원인은 해부학적으로 턱이 비정상적으로 작거나 목이 굵은 경우, 편도선이나 아데노이드 조직이 비대해져 상기도 공간이 좁아지는 경우 등이다. 비만으로 목 부위에 지방이 축적되거나 혀, 편도 등 조직이 비대해진 경우도 상기도 공간이 좁아지는 원인이 될 수 있다. 그 외 흡연, 알코올, 진정 작용이 있는 약물 등도 수면무호흡증 원인으로 알려졌다.수면무호흡증을 진단하려면 수면다원검사를 시행해야 한다. 시간당 5회 이상 호흡 이벤트(무호흡-저호흡 지수, Apnea-hypopnea index)가 있으면서 ▲주간졸음· 개운하지 않은 수면· 불면증 ▲수면 중 호흡 정지 ·질식감 · 헐떡거림 ▲코골이 ▲고혈압 · 기분장애 · 인지장애 · 심혈관질환 · 뇌졸중 · 울혈성심부전 · 심방세동 · 당뇨 등 임상증상 중 1가지 이상이 있거나, 수면다원검사 상 시간당 15회 이상의 호흡 이벤트가 있으면 수면무호흡증으로 진단된다.수면무호흡증의 표준치료는 ‘지속적상기도양압술(CPAP, Continuous Positive Airway Pressure)’이다. 수면 중 기도가 막히지 않도록 코를 통해 압력을 가진 공기를 불어 넣어 주는 치료로 주간졸음 개선, 삶의 질 향상, 혈압‧혈당 저하 등 효과가 있다. 피부 자극, 입마름, 코막힘, 공기누출 등 가벼운 부작용이 생길 수 있지만, 치명적이지는 않다. 지속적 상기도양압술을 하룻밤에 4시간 이상 사용한 일수가 전체 사용 기간 중 70% 이상인 경우를 순응도라고 하는데, 순응도가 높을수록 수면무호흡증 관련 질환 조절 효과가 커지므로 순응도를 유지하기 위한 노력이 필요하다. 그 외 수면무호흡증 치료로는 구강내장치, 수술 등이 있다.윤지은 교수는 “수면무호흡증을 깊은 잠을 방해하는 습관으로 생각하는 경우가 있다. 하지만, 치료하지 않으면 치명적인 합병증이 발생할 수 있고, 낮아진 수면 질로 인지저하‧졸음운전 등 큰 인명피해를 만들 수 있는 상태를 초래하므로 반드시 치료해야 한다”고 말했다. 이어 “비만은 수면무호흡증의 주요 위험인자이므로, 비만인 경우 체중감량이 도움이 된다. 흡연 및 알코올 섭취는 상기도 염증을 유발해 수면무호흡증을 악화시키므로 금연과 금주가 필요하다. 옆으로 누워서 자는 측와위 자세가 상기도가 더 열린 상태로 유지되도록 도와주므로 수면무호흡이 있다면 옆으로 누워서 자는 것을 추천한다”고 당부했다.
- [전문의 칼럼] "제가 간경화라고요?" 지방간이 진짜 위험한 이유?
- [박상종 분당제생병원 소화기센터 소장] 건강검진을 받는 사람들이 늘어나면서 많은 이들이 상복부 초음파 검사를 받는다. 이 과정에서 지방간, 즉 과도한 지방이 간에 축적된 상태를 의미하는 결과를 검진 결과에서 종종 보게 된다. 또한 건강보험검진에서 간수치 상승으로 소화기 내과 진료를 권유받는 경우도 흔하다. 많은 사람이 간에 대한 이해 없이, 지방간이 어떤 병인지, 그저 큰 병은 아닌지 두려움만 느끼곤 한다.최근 대한간학회에서 조사한 결과에 따르면 한국인의 3분의 1이 지방간 환자라고 한다. 간 내에 과도한 지방이 쌓여서 발생하는데, 일반적으로 간 무게의 5% 이상의 지방이 축적되는 경우 지방간으로 정의할 수 있다. 간 기능 수치 상승을 주 호소 증상으로 내원하는 환자의 절반 이상이 지방간이고, 우리나라 30세 이상 성인 기준 전체 인구의 20%~30%가 지방간이라는 결과가 있을 정도로 흔하게 볼 수 있다.박상종 분당제생병원 소화기센터 소장지방간이란 ‘간에 지방이 축적되는 상태’를 말한다. 이는 보통 비만, 당뇨, 고혈압 등의 대사증후군과 관련이 있다. 지방간 자체는 특별한 증상을 보이지 않을 수 있지만, 장기적으로 간 기능에 문제를 일으킬 수 있다. 반면에 지방간염은 지방간이 진행되어 간염, 즉 간의 염증 상태로 발전한 것을 말한다. 지방간염은 간세포의 손상과 염증을 동반하며, 이는 간경변증이나 간암으로 이어질 수 있다.지방간은 알코올 섭취로 인한 알코올성 지방간과 비만, 고지혈증, 당뇨병, 약물 복용 등으로 인한 비알코올성 지방간으로 나뉜다. 40대 이상 남성에게는 알코올성 지방간이, 50대 이상 여성에게는 비알코올성 지방간이 더 흔하게 발견된다. 하지만 식습관의 서구화 및 과도한 업무로 인한 운동 부족으로 최근 빠른 속도로 비알코올성 지방간 환자의 유병률이 상승하고 있다.해외 한 연구에 따르면 이런 비알코올성 지방간 환자의 간질환 사망률은 일반인의 2배지만 비알코올성 지방간염 환자는 간질환 사망률이 일반인의 65배로 크게 높기 때문에 꼭 빠른 진단과 치료가 필요하다.◇ 지방간을 어떻게 진단하나.“간 초음파를 통해 의심 소견이 발견되면, 과거에는 간 조직 검사로 진단했다. 이는 출혈이나 기타 합병증의 위험이 있어 입원이 필요했다. 하지만 최근에는 통증 없이 간의 탄력도를 정확하게 측정하는 간 섬유화 검사(FibroScan)를 통해 간 섬유화 정도를 파악하며, 환자의 부담을 줄이고 빠르게 검사할 수 있게 되었다.”◇ 간 섬유화 정도를 확인하는 것의 중요성은.“지방간염이 심해지면 간 섬유화로 진행이 되는데, 이런 간 섬유화는 간경변증으로 진행될 위험이 있으며, 복수나 황달 등 간 기능 저하 증상으로 이어질 수 있다. 따라서 간 질환의 조기 진단과 치료 방향 결정에 있어 중요하다.”◇ 지방간 치료법은.“치료의 핵심은 원인 제거다. 알코올성 지방간에서는 금주가 필수적이며, 비알코올성 지방간에서는 과체중, 비만, 대사증후군의 관리가 중요하다. 비알코올성 지방간염을 치료하는 데 가장 중요한 것은 ‘체중감량’이다. 미국간학회 가이드라인에 따르면 매일 섭취 칼로리를 500㎉ 이상 줄이고 운동을 해야 하며, 적어도 체중의 3~5%는 감량해야 간 내의 지방이 감소한다고 보고되어 있다. 염증과 섬유화가 있는 경우는 체중의 7~10%는 감량해야 한다고 권유되고 있다.” ◇ 현재 지방간 치료제의 상황은.“공식적으로 인정된 지방간 치료제는 없으며, 운동과 식이요법이 가장 중요한 치료 방법이다. 일부 간 보조제, 인슐린 저항성 개선 약물, 비타민 E 등이 도움이 될 수 있으며, 고도 비만의 경우에는 비만 수술이 고려될 수 있다.”
- 심장 이어 간·뇌·뼈까지… '적응증 확장' 유리한 곳은[무한확장 비만약]④
- [이데일리 석지헌 기자] 세계적으로 핫한 비만치료제 산업을 선도하는 개발사들이 최근 적응증 확장에 적극 나서고 있다. 현재 승인받은 적응증으로는 심혈관질환이 유일하나, 앞으로는 신장, 간, 뼈 질환까지 그 영역이 확대될 것으로 전망된다. 여기다 비만약 전달 능력을 높여주는 플랫폼과 복제약 시장도 덩달아 커질 것으로 관측된다. [이데일리 김정훈 기자]26일 업계에 따르면 향후 비만치료제의 유력한 적응증 분야로는 MASH(대사이상지방간염)와 신장 질환, 퇴행성 뇌질환, 관절 질환 등이 거론된다. 특히 장내 호르몬의 일종인 ‘GLP-1’(글루카곤 유사 펩타이드-1)를 활용한 신약을 중심으로 이러한 적응증 확대 움직임이 활발해질 전망이다. 한 비만치료제 개발사 대표는 “비만치료제는 원래 당뇨치료제로 연구가 시작됐기 때문에 당뇨와 관련한 콩팥 질환과 MASH가 현재로선 적응증 확장에 제격인 분야라고 볼 수 있다”며 “나아가 GLP-1의 경우 염증 완화 기능이 있어 알츠하이머 등 뇌 질환이나 골관절염까지 치료하는 쪽으로도 확대할 수 있다”고 말했다. ◇무한 확장 기로 선 K-바이오비만치료제 적응증 확장에 있어 가장 유리한 고지에 서 있는 국내 바이오 기업으로는 동아에스티(170900), 프로젠, 디앤디파마텍, 글라세움 등이 꼽힌다. 동아에스티는 2016년부터 비만치료제 후보물질 ‘DA-1726’의 연구개발에 뛰어들었다. 2022년 9월 미국 자회사 뉴로보 파마슈티컬스에 기술이전했고 올해 상반기 중 미국 임상 1상 진입 예정이다. 임상 종료 예정 시기는 2025년이다. 동아에스티는 항상성 모델 평가에서 DA-1726에 대한 인슐린과 인슐린 저항성에 대한 개선도 확인해, 향후 당뇨병으로도 확장 가능성을 제시했다. 회사는 후발주자인 만큼 DA-1726의 차별화와 장기 전략에 대해 고민이 깊은 것으로 알려진다. 단순히 비만을 넘어 다른 질환으로의 적응증 확장도 적극적으로 모색할 가능성이 높다는 분석이 나온다.코넥스 상장사 프로젠은 비만·당뇨 치료제로 개발 중인 GLP-1·GLP-2 이중작용제 ‘PG-102’에 대해 MASH와 신장 질환, 심혈관 질환으로 적응증을 확장한다는 계획이다. 김종균 프로젠 대표는 “GLP-1이 가진 체중 감소 및 혈당 조절 효과와 더불어 GLP-2가 가진 장 누수 및 염증 억제 효과를 통해 비만 및 타 대사 질환에서 보이는 만성적 염증을 억제하는 기능을 보인다는 데 차별성을 가진다”며 “이러한 기전을 기반으로 PG-102는 지방간염 동물모델에서 우수한 치료 효능을 입증, 지방간염으로의 적응증 확장 가능성을 확인했다”고 밝혔다. 여기다 비만·당뇨병의 주요 합병증인 만성 신장 질환과 죽상동맥경화증 또한 장 누수에 의한 염증 유발에 기인하는 만큼, 이들 질환에 대한 적응증 확대도 기대된다는 설명이다. 기업공개(IPO)를 앞둔 디앤디파마텍은 자사의 비만치료제 후보물질 ‘DD15’가 MASH 치료 효과도 있다고 알렸다. DD15 역시 GLP-1·GIP·GCG를 활성화하는 삼중 작용제다. 디앤디파마텍은 DD15가 포만감 증가, 혈당 조절, 지방 분해 등 작용 수용체 간 시너지 효과를 보여, 비만뿐 아니라 대사질환 관련 지방간염 치료제(MASH)의 가능성도 크다고 밝혔다. 디앤디파마텍은 지난7월 기술성평가를 통과했으며, 올해 상반기 내로 코스닥 시장에 상장할 전망이다. 글라세움은 비만치료제로 퇴행성 뇌 질환 치료제 시장도 노크하고 있다. 글라세움은 비만치료제 후보물질 ‘HSG4112’에 대해 지난 15일 식품의약품안전처로부터 파킨슨병 임상 2a상 승인을 받았다. 이 후보물질은 미토콘드리아 내막에 위치한 PON2(Paraoxonase2)를 타깃으로 한다. 현재 비만치료제 임상 2a 임상을 마쳤으며 대원제약(003220)과 공동개발 중이다. 대원제약은 해당 물질을 2022년 5월 기술도입했다. HSG4112는 향후 망막 질환으로까지 파이프라인을 확장한다는 계획이다. 이밖에 국내에서 한미약품(128940), 유한양행(000100), 일동제약(249420), 대원제약(003220) 등이 비만치료제를 개발 중이다. 이들 중 적응증 확장 계획을 밝힌 곳은 아직 없다. 하지만 임상 단계 진전에 따라 새롭게 적응증을 발굴할 수 있기 때문에 눈여겨볼 필요가 있다. ◇‘낙수효과’ 기대해 볼만비만치료제 투약 편의성을 개선하거나, 복제약 시장을 노리는 제약·바이오 기업도 주목된다. 상장을 추진 중인 지투지바이오는 마이크로스피어를 이용한 약효 지속 플랫폼을 개발해 글로벌 빅파마와 기술수출을 논의 중이라고 밝혔다. 마이크로스피어는 약물을 함유한 생분해성 고분자로 이뤄진 초소형 구체로, 고분자 분해 속도를 조절해 약효를 1~6개월까지 늘려줄 수 있다. 인벤티지랩(389470)도 장기지속형 주사제 파이프라인을 보유하고 있다. 비만치료제에 적용 시 한달에 1회 투여도 가능하다는 설명이다. 현재 노보 노디스크의 삭센다는 매일 1회씩, 위고비는 일주일에 1회씩 투여하는 제형으로 출시돼 있다. 인기 비만치료제의 특허 만료를 앞두고 바이오시밀러(바이오의약품 복제약)를 노리는 기업도 있다. 펩진, 삼천당제약(000250), 한국비엔씨(256840) 등은 삭센다의 미국·유럽 내 특허 만료를 앞두고 복제약 개발에 나섰거나 검토 중이다.
- 비만약 하나로 세계의약품 시장 3분의1 겨냥...한미약품 주목 [무한확장 비만약]②
- [이데일리 김진호 기자] “비만약은 전초전에 불과할 뿐이다. 본게임은 아직 시작하지도 않았다.”비만약 선도 기업들이 심혈관 및 대사이상지방간염(MASH) 등 적응증 확대를 통해 글로벌 제약업계의 절대 강자로 자리매김 하기 위해 치열한 각축전을 벌이고 있다. 특히 관련 시장규모 자체가 세계 의약품 전체 시장(1800조원)의 3분의1 가량을 차지할 정도로 매력적이다. 실제 2030년경 당뇨와 비만, 심혈관, MASH 시장은 각각 180조원, 100조원, 253조원, 133조원 규모로 형성될 전망이다. 약 670조원 규모의 거대한 대사질환 시장을 비만약 한 가지 물질로 사로잡을수 있게 되는 것이다. 이미 비만약으로 시판된 덴마크 노보노디스크의 ‘위고비’(당뇨제품명 오젬픽)와 미국 일라이릴리의 ‘젭바운드’(당뇨제품명 마운자로) 등이 이 거대시장을 장악할 수 있는 유력 후보로 꼽힌다. 그 뒤를 독일 베링거 인겔하임이 바이오텍과 협력해 바짝 추격하고 있다. 국내에서는 한미약품(128940)이 자체 개발한 후보물질 3종으로 비만과 MASH 시장을 정조준하고 있다.심혈관질환, 고혈압, 당뇨, 대사지방이상간염(MASH) 등 대사관련 질환이 비만약 새로운 적응증 후보로 부상하고 있다.(제공=게티이미지)◇‘위고비·젭바운드’ 적응증 확대 현황은?위고비와 젭바운드는 모두 당뇨약으로 출시된 후 비만약으로 변신에 성공한 약물이다. 위고비는 글루카곤유사펩타이드(GLP)-1 수용체 단일 작용제이며, 젭바운드는 GLP-1과 ‘포도당 의존성 인슐린분비촉진 폴리펩티드’(GIP) 등 이중작용제로 알려졌다.노보 노디스크와 일라이릴리는 나란히 자사 약물에 대해 당대사와 연관된 심혈관 질환이나 MASH 등 최소 2종 이상의 적응증을 추가하려고 시도해왔다. 그런데 지난 10일(현지시간) 미국 식품의약국(FDA)이 심혈관질환자나 과체중 및 비만인 사람 등에서 심장마비 또는 뇌졸중을 예방하는 용도로 위고비의 적응증을 추가 승인했다. 위고비가 젭바운드보다 먼저 추가 적응증을 획득한 것이다. 일라이릴리에 따르면 젭바운드에 대한 심혈관질환 대상 임상 3상은 아직 진행 중이다. 하지만 MASH 분야에서는 일라이릴리가 노보 노디스크를 앞서고 있다. 각사에 따르면 지난달 젭바운드의 MASH 임상 2상에서 74%의 투약자 증상이 개선되는 효능이 확인됐다. 반면 같은 시기 위고비는 2상에서 일부 지표가 미충족된 것으로 확인됐다. 노보노디스크가 이에 대한 추가 분석을 진행하는 상황이다. 이밖에도 양사는 각각 젭바운드나 위고비의 고혈압 관련 효능을 확인해 새로운 적응증의 개발 가능성도 타진하고 있다. 비만약 개발 업계 관계자는 “양사가 대사질환 적응증 확장에 있어 서로 쫓고 쫓기는 상황이 연출되고 있다”고 “다만 대사질환에서 GLP계열 약물의 사용범위와 그 부작용 등에 대해서는 아직 논란이 많다”고 말했다.(그래픽=이데일리 문승용 기자)◇치고 나가는 ‘베링거’ vs. 경쟁력 자신하는 ‘한미’그러는 사이 무섭게 치고 올라서는 기업도 있다. 바로 베링거 인겔하임과 한미약품이다. 베링거인겔하임이 덴마크 질라드 파마와 공동개발 중인 ‘서보듀타이드’는 비만 대상 글로벌 임상 3상을 진행하고 있다. MASH 관련 임상 2상은 이미 성공적으로 끝마쳤다. 회사에 따르면 서보듀타이드는 비만 임상 2상에서 최대 19%의 체중 감량 효과가 확인됐다. 베링거 인겔하임은 임상 3상에서 위고비나 젭바운드처럼 자사 약물이 20% 이상의 효능을 확인하는 것을 목표로 하고 있다. 그런데 지난달 서보듀타이드를 투약한 MASH 환자의 83%가 증상이 개선됐다는 결과가 공개되자 화제에 중심에 섰다. 서보듀타이드가 글로벌 시장에서 젭바운드와 위고비를 위협할 신약으로 떠오른 것이다.국내사 중 최일선을 달리는 한미약품은 2025년 GLP-1 계열 비만약 출시를 목표로 에페글레나타이드의 국내 임상 3상을 진행하고 있다. 회사 측은 이 약물의 적응증 확장보다는 각기 다른 다중 기전을 가진 약물로 MASH 신약을 개발하는 중이다. 한미약품은 GLP-1과 GLP, 글루카곤(GCG) 등 삼중 작용제 ‘에포시페그트루타이드’에 대해 미국과 한국 등에서 MASH 대상 글로벌 임상 2상을 직접 진행하고 있다. 이에 더해 회사가 미국 머크(MSD)에 기술수출한 ‘에피노페그듀타이드’(해외 프로젝트명 MK-6024)도 같은 단계에 올라 있다. 이 두 가지 물질의 임상 2상은 모두 내년 11~12월에 종료될 예정이다.한미약품 관계자는 “해외사의 비만약은 한국인이 소수 포함됐다. 우리는 우선 국내 개발을 통해 한국인에 특화된 비만약을 개발하는데 초점을 맞추고 있다”며 “MASH 분야는 치료옵션이 부족 등으로 우리 물질이 효능을 입증하면 글로벌 시장에서 입지를 다질수 있을 것”이라고 설명했다.◇위고비처럼...GLP 약물 확보한 기업 수두룩앞서 언급한 기업 이외에도 비만 시장을 두드리기 위한 GLP-1 계열 약물의 개발을 시도하는 기업은 수두룩하다.스위스 로슈가 지난해 12월 미국 카못 테라퓨틱스를 인수하며, 글로벌 임상 1~2상에 진행한 GLP-1 계열 비만약 후보물질 3종을 확보했다. 바이오시밀러로 유명한 미국 암젠도 ‘AMG133’의 글로벌 임상 2상을 진행하고 있다. AMG133은 GLP-1 계열의 물질과 ‘가스트린억제 폴리펩타이드 수용체’(GIPR)에 결합하는 항체를 붙인 색다른 복합기전을 가졌다. 국내에서는 일동제약(249420)이 GLP-1 계열 후보물질 ‘ID11521156’에 대해 비만 대상 임상 1상을 진행하고 있다.MASH 신약 개발 업계 관계자는 “젭바운드나 서보듀타이드 등 이중 기전 약물이 MASH 2상에서 큰 효과를 보였다. 이처럼 다중기전 후보물질에 대한 기대감이 커지는 이유”라며 “국내 후발사들이 기존의 위고비등과 차별화된 기전 등으로 승부를 걸고 있다”고 말했다.최성원 한국바이오경제학회장은 “초기단계에서 GLP계열 약물 개발 기업이 크게 늘었다”며 “2030년 이전에 국내사가 개발한 블록버스터큽 대사질환약이 나올수 있도록 정부 차원에서도 기술 개발이나 임상절차 등을 지원할 방안을 더 촘촘하게 마련해 곧바로 도입해야할 것”이라고 말했다.
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