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- 방사선 치료에 에스티큐브 면역항암제 병용하니 폐암 성장·전이 멈춰
- [이데일리 김지완 기자] 에스티큐브(052020)의 넬마스토바트와 방사선 치료를 병행했더니 폐암 성장과 전이가 멈췄다. 이 같은 병용요법은 방사선 암 치료 효과를 극대화할 방법이 될 수 있다는 점에서 눈길을 끈다.특히, 이번 연구결과 발표를 치료제 개발사가 아닌, 세계 최고 암 연구기관인 ‘엠디앤더슨’이 직접했다는 점에서 신뢰성을 높였다는 평가다.세계 3대 암센터인 MD앤더슨이 지난 7일(현지시간) 미국 샌디에이고에서 열린 미국 암연구학회(AACR) 2024에서 방사선 치료와 넬마스토바트 병용 요법이 폐암 치료에서 큰 효과를 거뒀다는 내용으로 발표한 포스터다. (제공=에스티큐브, 엠디앤더슨)엠디앤더슨 암센터(MD Anderson Cancer Center)는 지난 7일(현지시간) 미국 샌디에이고에서 열린 미국암연구학회(AACR 2024)에서 ‘BTN1A1 차단과 방사선 병용에 따른 종양 모델의 효과’라는 제목의 포스터를 발표했다. 앞서 엠디앤더슨은 지난해 11월 미국 면역항암학회(SITC)에서 이 같은 내용을 발표했다.텍사스 대학교 엠디앤더슨 암센터는 1971년 미국 국립 암 치료 프로그램 (United Cancer Action Program)에서 지정한 최초의 종합 암 치료 센터 중 하나다. 의사 2000명, 직원 2만명 등을 보유한 세계 최대 규모 암센터다.엠디앤더슨은 1990년 이후, 미국 암 연구병원 대회에서 5년 연속 1위를 차지하는 등 종양학에서 세계 3대 암센터 중 하나로 평가받는다. 현재 에스티큐브의 넬마스토바트 임상을 수행하고 있다. ◇ 방사선 치료에 BTN1A1 급속히 증가방사선은 암세포 DNA를 단절시키는 방식으로 손상을 준다. 암세포는 정상 세포에 비해 DNA 손상 수리 능력이 떨어진다. 방사선 공격을 받은 암세포는 세포 복제와 성장 능력을 잃는다. 결국엔 암세포는 분열하지 못하고 죽는다. 반면, 암세포 주변에 인접한 건강한 정상세포들은 방사선 치료 후 서서히 정상적으로 회복한다. 방사선 치료가 암세포를 선택적으로 파괴하는 데 효과적인 이유다. 이론대로면 방사선 공격을 받은 암세포는 전멸해야 한다. 그럼에도 암은 재발하거나, 다른 부위로 전이된다. 방사선 치료에 표적 되지 않은 부위에 미세하게 퍼져 있던 암이 성장하는 것이다.유승한 에스티큐브 미국법인 대표 겸 CSO(연구개발총괄)는 “방사선 치료는 암세포를 죽인다”면서 “이와 동시에 암세포가 면역시스템을 회피하게 만드는 특정 단백질도 증가시킬 수 있다는 사실을 발견했다”고 설명했다.암세포가 방사선이 들어올 때 방어기제로 내놓는 물질이 바로 BTN1A1 단백질이다. BTN1A1은 T세포 증식을 억제한다. 암세포는 BTN1A1을 발현해 면역기능을 약화시키고, 그 틈을 타 다른 부위로 탈출하는 방식으로 생존을 모색한다. 방사선 치료 후 얼마 지나지 않아 많은 환자에게서 암이 재발하는 이유다. 유 CSO는 “암세포에 방사선을 조사하면 BTN1A1 단백질이 활성화한다”며 “이 활성화된 BTN1A1은 암세포가 T세포 공격을 피해 살아남고 번식하는 데 도움을 준다”고 설명했다. 이어 “또 BTN1A1은 암세포가 다른 부위로 확산하는 전이 과정에도 관여한다”고 덧붙였다.모든 동식물은 균·바이러스 등의 병원체로부터 공격받으면 방어 메커니즘(기제)이 작동한다. 동물은 T세포, NK세포 등의 면역세포가 작동을 개시해 병원체를 공격한다. 식물은 1차로 세포벽을 두껍게 만들어 병원체 침투를 막고, 2차로 파이토알렉신, 페놀화합물 등을 분비해 병원체 제거를 시도한다.암세포의 1차 방어기제는 PD-1이고, 최후 방어수단은 BTN1A1이다. BTN1A1은 에스티큐브가 세계 최초로 종양미세환경에서 면역회피 작용을 규명한 면역관문 수용체다.◇ 넬마스토바트+방사선 병용, 암세포 성장·전이 멈춰방사선 치료에 BTN1A1을 제거했더니 암세포 성장과 전이가 사라졌다.그는 “BTN1A1을 차단하는 항체인 ‘넬마스토바트’는 암세포의 면역회피 과정을 방해한다”며 “그 결과, 암세포 생존, 번식을 억제할 뿐 아니라 다른 부위로 전이도 멈췄다”고 말했다. 넬마스토바트는 에스티큐브가 개발한 면역항암제다. 넬마스토바트는 BTN1A1 단백질을 표적한다. 엠디엔더슨은 폐암 마우스모델에 각각 ‘넬마스토바트+방사선’ 병용투여했다. 그 결과, 모두 종양 성장과 전이가 억제됐음을 확인했다. 방사선 치료 시 증가하는 BTN1A1을 차단하면 T세포가 활성화되고, 이는 항암 효과를 높이는 것이 실제 동물실험에서 확인된 것이다.유 CSO는 “넬마스토바트 병용은 방사선 치료 효과를 극대화할 수 있는 방법”이라며 “이 병용요법에 마우스 전체생존율(OS)이 증가했다”고 말했다.한편, 에스티큐브는 현재 소세포폐암과 대장암 환자를 대상으로 BTN1A1 항체 넬마스토바트(hSTC810) 미국, 국내 임상 1b/2상 중이다.
- [단독]유승한 에스티큐브 CSO "BTN1A1은 최상위조절자"…면역항암제 서열 뒤집는 발견
- [이데일리 김지완 기자] 에스티큐브(052020)의 면역항암제 넬마스토바트가 표적하는 ‘BTN1A1’이 면역을 무력화하는 최상위 조절자라는 사실이 새롭게 밝혀졌다. 이는 키트루다, 옵디보로 이어지는 면역항암제 서열을 뒤집을 수 있는 발견이란 평가다.지난해 4월 미국 올랜도에서 열렸던 AACR 2023에서 유승한 에스티큐브 미국법인 대표이사 겸 CSO가 넬마스토마트 연구결과에 대해 포스터 발표하고 있다. (사진=김지완 기자)3일 미국암연구학회(AACR)에 따르면, 에스티큐브는 오는 8일(현지시간) 이 같은 내용을 골자로 하는 포스터 발표가 예정돼 있다. 이번 발표는 유승한 에스티큐브 미국법인 대표 겸 CSO(연구개발총괄)가 담당한다. 에스티큐브는 면역항암제 후보물질인 넬마스토바트(hSTC810)를 개발하고 있다. 넬마스토바트는 에스티큐브가 최초로 발견한 면역관문 단백질 BTN1A1을 표적으로 하는 물질이다. BTN1A1단백질은 T세포 증식을 억제하고, T세포로 인한 종양세포 사멸 효과를 저해한다. 이데일리는 지난 2일 유승한 에스티큐브 CSO와 서면 인터뷰했다. 이번 인터뷰에선 에스티큐브의 넬마스토바트에 관한 AACR 발표 내용과 연구 의의를 짚어봤다.◇ T세포 활동을 돕는 게 면역항암제 건강한 사람의 몸 안에선 T세포가 정상작동한다. T세포가 활동하기 위해선 T세포 수용체(CD28)가 암세포 발생을 일려주는 항원제시세포(CD80 및 CD86)와 결합이 선행돼야 한다. 차에 열쇠를 꽂고 시동을 걸어야 차를 움직일 수 있는 것에 비유할 수 있다.문제는 암 환자에게선 이 같은 매커니즘이 작동하지 않는다는 점이다. CTAL-4가 항원제시세포(CD80/86)와 먼저 결합해 버린다. CTAL-4가 CD80/86보다 친밀도가 높기 때문이다. 차에 시동이 걸리지 않으면 움직일 수 없는 것처럼, T세포가 활동하지 않는 것이다. 면역이 작용하지 않으니 암세포는 활발하게 증식한다.유 CSO는 “암환자는 T세포 증식이 잘 안된다. T세포가 없으니 암세포를 죽일 수 없다”면서 “면역항암제는 T세포 증식을 유도하고, T세포는 암세포를 죽인다”고 설명했다.여보이(이필리무맙)는 T세포에서 발견되는 CTLA-4 물질과 결합해, CD80/86이 CD28하고 결합하는 것을 돕는다. 결과적으로 T세포 증식을 돕고, T세포는 암을 죽인다.PD-1 및 PD-L1 면역항암제도 같은 작동 원리다. 암세포가 PD-L1을 분비해 T세포 공격으로부터 스스로를 보호한다. PD-1은 T세포 표면에 발현되는 면역 억제 수용체다.PD-1과 PD-L1이 결합하면 T세포의 활동 스위치가 꺼져버린다. PD-L1이 T세포 활동을 봉인하는 열쇠라면, PD-1은 열쇠구멍이다. 면역항암제는 열쇠 모양을 바꾸거나, 열쇠 구멍을 막아 T세포 정상 활동을 돕는다.PD-1 억제제는 키트루다(MSD), 옵디보(BMS)가 있고 PD-L1 억제제는 티쎈트릭(로슈), 바벤시오(머크), 임핀지(아스트라제네카) 등이 있다. 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 면역관문 억제제는 총 9품목으로 지난해 매출 453억달러(60조원)를 기록했다. 매출은 키트루다 250억달러, 옵디보 100억달러, 티센트릭 40억달러, 바벤시오 10억달러 순으로 나타났다.◇ BTN1A1, 면역회피 물질 생성 최상위조절자지금까지 면역항암제는 가장 말단 면역회피 물질을 억제하는 방식으로 개발이 진행됐다. 이미 만들어진 면역억제 물질들(PD-1, PD-L1, TIM-3, CTAL-4 )을 치우기에 바빴단 얘기다.하지만 BTN1A1을 표적하면 얘기가 달라진다. 유 CSO는 “우선 BTN1A1은 면역세포를 활성화하는 CD3, CD28을 억제한다”며 “BTN1A1이 과별현된 전립선 암세포에선 T세포가 암세포를 제대로 죽이지 못하는 이유”라고 설명했다. 그는 “BTN1A1 활성화는 연쇄적인 암세포 방어막 형성을 유발한다”면서 “BTN1A1이 다른 면역회피 물질들의 생산 스위치를 모조리 작동시킨다”고 말했다. 이어 “‘BTN1A1 발현 → 갈렉틴-9 활성화 → PD-1 또는 TIM-3 활성화’ 순서로 스위치가 켜진다”면서 “이 과정에서 T세포 활동은 저지돼, 면역 기능이 무력화된다”고 부연했다.갈렉틴-9은 TIM-3 또는 PD-1 활동을 증폭시키는 촉매제 역할을 한다. PD-1과 TIM-3는 활성화되면 T세포 활동이 줄어든다. 암세포 증식 환경이 조성되는 셈이다.실제 실험결과 BTN1A1·갈렉틴9, PD-1·갈렉틴9, TIM-3·갈렉틴-9, BTN1A1·갈렉틴-9·TIM-3, BTN1A1·갈렉틴9·PD-1 등이 함께 존재하는 것을 확인했다. ①BTN1A1 ②갈렉틴-9 ③PD-1 또는 TIM-3 순서로 활성화된다는 것이 확인됐다.◇ 치료경로 규명...면역항암제 서열 바꿀 것이번 연구결과는 넬마스토바트가 여타 면역회피 물질이 생성되기 전에 치료할 수 있음을 의미한다. 넬마스토바토가 표적하는 BTN1A1이 면역회피 물질을 생산하는 최상위 조절자이기 때문이다. 현재 면역항암제 개발은 산발돼 있다. 앞서 언급한 CTLA-4, PD-1, PD-L1, TIM-3 표적 물질을 각각 개발 중이다. 하지만 BTN1A1을 표적하면 PD-1, TIM-3의 상위조절자(갈렉틴-9) 활동을 저지한다. 기존 치료제가 면역억제 물질을 각개 전투 방식으로 처리했다면, 넬마스토바트는 물질 생산 자체를 막는다.유 CSO는 “키트루다, 여보이 등의 면역항암제가 글로벌 블록버스터 치료제 반열에 올라설 수 있었던 이유는 치료 경로를 규명했기 때문”이라며 “약을 투약했을 때 암이 완치됐다는 결과만큼 중요한 것이 치료 경로를 밝히는 일”이라고 강조했다.그는 이어 “BTN1A1을 표적하면 면역회피 물질 활성을 막을 수 있다는 사실이 이번 연구로 밝혀졌다”면서 “이번 연구는 항암 치료 효과를 극대화할 수 있는 계기가 될 것”이라고 덧붙였다.한편, 에스티큐브는 현재 넬마스토바트에 대해 소세포폐암을 적응증으로 미국과 국내에서 임상 2상을 진행 중이다.
- [임상 업데이트] 에스티큐브, 넬마스토바트 연구자임상 첫 환자 투약
- [이데일리 김진수 기자] 한 주(2월 5일~2월 8일) 국내 제약·바이오 업계에서 주목받은 임상이다.◇에스티큐브, 넬마스토바트 연구자임상 첫 환자 투여에스티큐브는 지난 6일 면역항암 후보물질 ‘넬마스토바트’의 대장암 연구자임상 1b·2상 첫 환자 투약이 시작됐다고 밝혔다.이번 연구자임상은 대장암 환자 총 51~63명을 대상으로 진행한다. 표준 항암화학요법 중 하나인 옥살리플라틴과 이리노테칸 기반 치료에 실패했거나 치료할 수 없는 전이성 대장암 환자들에 대해 카페시타빈과 넬마스토바트 병용요법의 효능과 안전성을 평가한다. 카페시타빈은 대장암, 위암, 유방암 등 고형암에서 허가 받아 사용되고 있는 경구용 약제다.1b상에서는 카페시타빈과 넬마스토바트의 안전성을 확인하고 최대내약용량(MTD)과 2상권장용량(RP2D) 등을 결정한다. 2상에서는 1b연구에서 결정된 2상권장용량을 이용해 병용요법의 효능(유효성)을 평가할 예정이다.넬마스토바트는 BTN1A1 항원을 가진 암세포를 표적하는 면역관문억제제다. 에스티큐브 임상 1상 데이터에 따르면 BTN1A1은 암세포의 화학항암제 저항성 생성에 관여하고 있는 것으로 확인됐다.에스티큐브 관계자는 “기존 항암치료에 저항성이 있는 전이성 대장암 환자들에게 카페시타빈과 넬마스토바트 병용요법이 새로운 치료 대안이 될 수 있기를 희망한다”며 “이번 연구자임상시험에서 유의미한 임상 데이터가 확보되면 치료방법이 없는 전이성 대장암의 새로운 혁신신약으로서 치료제 개발이 가능할 것“이라고 말했다.이어 “상업화를 위한 소세포폐암 1b·2상 첫 환자 투여도 조만간 연이어 시작될 것”이라며 “중요한 시점에서 의미 있는 임상데이터를 확보하기 위해 총력을 다하고 있다”고 덧붙였다.◇셀트리온-라니테라퓨틱스, 먹는 스텔라라 시밀러 효과 확인셀트리온은 미국 라니 테라퓨틱스(Rani Therapeutics, 이하 라니)가 경구형 우스테키누맙 ‘RT-111’ 임상 1상서 긍정적인 톱라인 결과를 확인했다고 6일 밝혔다. RT-111은 셀트리온의 스텔라라 바이오시밀러 CT-P43을 경구형으로 개발 중인 제품이다.호주에서 진행한 이번 임상에서는 건강한 성인 55명을 대상으로 RT-111의 약동학(PK) 및 안전성을 확인했다. 임상 결과에 따르면, 경구형인 RT-111은 우스테키누맙 피하주사(SC) 제형 대비 84%의 높은 생체이용률을 나타내 유사한 수준의 약동학을 입증했으며, 심각한 이상 반응은 관찰되지 않았다.이번 임상 결과가 성공적으로 나타남에 따라 셀트리온은 라니와 협의를 통해 글로벌 개발 및 판매 우선협상권 행사 절차에 돌입할 예정이다. 셀트리온은 지난 1월 라니와 경구형 우스테키누맙 개발을 위한 라이선스 및 공급 계약을 체결하고, 임상 1상 결과에 따라 글로벌 개발 및 판매에 대한 우선 협상권을 확보한 바 있다.라니 테라퓨틱스는 독자적인 경구용 캡슐 플랫폼 ‘라니필’(RaniPill)을 보유하고 있다. 라니필 기술을 통해 만들어진 경구용 캡슐은 소장에서 캡슐이 분해되고, 그 안의 체내에서 녹는 마이크로 니들을 통해 주사제와 유사하게 약물을 전달하도록 설계됐다.셀트리온은 CT-P43을 경구형으로 개발하면 환자 투여 편의성을 획기적으로 개선해 글로벌 우스테키누맙 시장에서 차별화된 경쟁력을 확보할 것으로 기대하고 있다. CT-P43의 오리지널 의약품인 인터루킨(IL)-12, 23 억제제 스텔라라는 판상형 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 건선성 관절염 등의 적응증에 사용된다. 현재 정맥주사(IV)와 피하주사(SC) 두 가지 제형이 있어 경구형 치료제에 대한 의학적 미충족 수요가 큰 상황이다.미국 존슨앤드존슨 따르면 스텔라라는 지난해 글로벌 매출 약 108억달러(한화 약 14조400억원), 미국에서는 약 70억달러(한화 약 9조1000억원)를 기록한 블록버스터 바이오의약품이다.셀트리온 관계자는 “이번 임상 결과는 셀트리온이 그동안 바이오시밀러를 넘어 차세대 치료제 확보를 목표로 노력한 성과가 가시화된 것”이라며 “앞으로도 바이오시밀러 제품뿐 아니라 개발중인 신약들과도 시너지를 낼 수 있는 혁신적인 치료제 개발 기술을 꾸준히 확보해 유의미한 성과를 낼 수 있도록 총력을 다할 것”이라고 말했다.◇프레스티지바이오파마, HD204 임상 3상 투여 이달 완료프레스티지바이오파마는 글로벌 임상시험수탁기관(CRO) 아이큐비아에서 진행한 아바스틴 바이오시밀러 ‘HD204’의 투약이 이 달 완료된다고 7일 밝혔다.HD204는 전 세계 17개국에서 650명의 환자를 대상으로 임상 3상이 진행 중이며 투약 완료를 앞두고 있다. 이에 따라 HD204의 품목허가를 전담하는 어코드 헬스케어(Accord Healthcare)가 올해 본격적인 상용화 준비에 들어간다.대장암, 난소암, 유방암, 비소세포폐암, 신장암에 쓰이는 아바스틴의 시장 규모는 8조원이다. 프레스티지바이오파마는 지난 2022년 다국적 제약사 인타스와 아바스틴 바이오시밀러 HD204의 유럽 및 미국, 영국, 캐나다, 브라질, 멕시코, 중동 및 북아프리카(MENA), 동남아 국가 등 전세계 주요시장을 망라하는 라이선스 및 공급계약을 체결했다.HD204가 올해 상업화 준비에 본격 착수하게 되면서 프레스티지바이오파마는 ‘속도전’ 방식으로 신속한 상업화를 추진한다. 프레스티지바이오파마의 RMA(Regulatory and Medical Affairs)팀은 이미 HD201을 직접 유럽의약품청(EMA)에 신청한 경험이 있다.또 HD204는 글로벌 CRO시장 1위를 차지하고 있는 세계적인 임상수탁기관 아이큐비아와의 결과 분석을 진행하는 한편, 인타스 제약의 자회사인 어코드 헬스케어와의 긴밀한 협조를 통해 HD204의 상용화를 최대한 앞당긴다는 계획이다.HD204는 계열사 프레스티지바이오로직스와의 협력으로 가격경쟁력을 확보하고, 이미 판매 계약을 체결한 인타스 제약 및 파마파크 등을 통해 본격적인 매출을 실현할 수 있을 것으로 기대된다.프레스티지바이오파마 RMA팀 관계자는 “HD204 임상 및 상용화 준비 과정에서 지난 파이프라인 개발 과정을 통해 얻은 노하우를 십분 활용하여 시행착오와 품목 허가 소요 시간을 줄이기 위한 노력들이 다양하게 이뤄지고 있다”며 “이미 600명 이상이 투약 과정에서 좋은 결과를 보이는 상태로 나머지 환자도 조속히 투약을 완료하고 임상수탁기관과 품목허가주관사와의 긴밀한 협력을 통해 빠른 상용화를 진행할 것”이라고 설명했다.
- 에스티큐브 "임상서 드라마틱한 효능 자신...소세포폐암 치료 판도 바꿀것" ②
- [이데일리 김지완 기자] 에스티큐브(052020)가 넬마스토바트의 적응증 선정과 임상설계 배경에 대해 소상히 밝혔다. 에스티큐브는 넬마스토바트의 임상 1b/2상 적응증으로 소세포폐암을 선정했고, 화학항암제와 병용투여 방식으로 임상을 설계했다. 다음은 박준용 부사장, 최훈 부사장, 정기헌 실장 등과 일문일답.12일 서울 강남구 영동대로 에스티큐브 본사에서 넬마스토바트의 치료제 물질 개선에 대해 설명 중이다. 최훈 부사장(좌), 박준용 부사장. (사진=김지완 기자)△ 넬마스토바트의 적응증으로 소세포폐암을 결정한 이유는.-약 효능과 시장 상황을 동시에 고려했다.△시장 상황이라면 무엇을 말하나.-소세포폐암 치료제의 무진행생존기간(PFS) 중앙값이 현재 5.1개월이다. 이전에는 4.5개월이었다. 티쎈트릭(성분명:아테졸리주맙(Atezolizumab))은 단 0.6개월의 PFS를 늘리고 곧장 품목허가를 받았다. 소세포폐암 치료제 시장이 지금 이런 상황이다. 넬마스토바트는 임상 1상에서 소세포폐암 적응증 환자가 총 3명이었다. 3명 중 2명의 PFS를 살펴보면 10.5개월, 6.8개월을 각각 기록했다. 소세포폐암 적응증으로 가면 현재 치료제 경쟁이 타 적응증 대비 낮아, 빠르게 상업화가 가능할 것으로 판단했다.△나머지 1명의 소세포폐암 환자는 어떻게 됐나.나머지 한 명은 계속진행(PD)이 됐는데, PD-L1 발현율이 높은 환자였다. 즉, 우리가 타깃하는 환자군이 아니었다.△구체적으로 설명해달라.이미 전임상에서부터 BTN1A1 암세포와 PD-L1 암세포는 서로 배타적으로 발현하는 것을 확인했다. 다시 말해, BTN1A1 암세포가 발현되는 환자에게선 PD-L1 암세포가 적었다. 반대로 PD-L1 암세포가 발현되는 환자군에선 BTN1A1 암세포 발현이 드물었다. 실제 임상에서도 PD-L1 암세포 비율이 높은 환자에게서 치료제 효능이 나타나지 않았던 것이다. 예상한 결과다. 넬마스토바트는 BTN1A1 항원과 결합하는 항체 치료제이기 때문이다. 넬마스토바트가 BTN1A1 항원과 상관관계가 높은 것이 임상을 통해 한번 더 확인했다는 의미가 있다.△BTN1A1과 PD-L1이 상호 배타적인 건, 다른 암종에서도 동일한 것 아닌가. 소세포폐암을 콕 짚은 이유를 설명해달라. -소세포폐암의 특성은 굉장히 빠르게 전이되고 재발 돼, 환자가 단시간 내 사망에 이른다. 무진행생존기간 중앙값이 5.1개월에 불과한 이유다. 아무리 오래 살아도 대부분 1년을 넘기지 못한다. 소세포폐암 환자들의 생존기간이 짧은 이유는 초기 급성장하는 암세포는 화학항암제에 잘 죽는다. 하지만 화학항암제에 저항성을 가진 암은 죽지 않고 버티다, 급격히 세를 불려 나간다. BTN1A1 항원을 가진 암세포는 화학항암제 저항성을 갖고 있다. 넬마스토바트가 소세포폐암의 화학항암제 저항성을 가진 암세포를 잘 제거해 줄 것으로 판단했다.△BTN1A1이 소세포폐암에서 화학항암제 저항성을 가진 암세포와 연관된 증거는.-바이오마커를 통해서 확인했다. 소세포폐암의 대부분을 차지하는(도미넌트한) 암세포는 화학항암제 저항성을 가졌다. 이들 암세포엔 얍(Yab) 이라는 바이오마커가 있다는 것을 물질연구를 통해 확인했다. 반면, 화학항암제에 반응하는 암세포엔 얍이 없다.정리하자면, 소세포폐암에 얍이라는 바이오마커를 가진 암세포에 BTN1A1 항원이 있고, 넬마스토바트는 이 암세포를 살상한다. 추측에 의해서 소세포폐암을 적응증으로 택한 게 아니라, 과학적인 데이터, 임상 데이터, 전임상 데이터, 물질연구 등을 종합해 소세포폐암을 적응증으로 골랐다는 점을 강조하고 싶다.△ 소세포폐암 시장의 치료법도 적응증을 선정하는 데 고려됐나.-당연하다. 소세포폐암의 표준치료법을 보면, 화학항암제를 투여하고, 병용으로 티쎈트릭을 투여한다. 아시다시피, 화학항암제는 초기 급성장하는 암에 특화돼 있고, 저항성을 가진 암세포엔 효능이 미미하다. 티쎈트릭도 PD-L1 항원을 가진 암세포를 타깃하는 데, 결국 화학항암제와 타깃이 중첩된다. 화학항암제 저항성을 가지면서 소세포폐암의 지배종으로 있는 BTN1A1 항원(얍 바이오마커를 보유한)을 가진 암세포 살상력이 떨어지는 치료제들이다. 지금 소세포폐암을 보면 화학항암제를 계속 투여해도, 저항성을 가진 암세포는 계속 확산되고 전이되는 상황이다. 넬마스토바트는 이런 상황을 바꿀 수 있다.△병용투여 효과를 기대할 만한 실험 결과가 있나.-오가노이드 실험을 했다. 대조군, 화학항암제 투여군, 넬마스토바트 투여군, 화학항암제+넬마스토바트 투여군 등 4개 집단으로 나눠 실험을 한 결과도 동일하게 나왔다. 대조군은 암세포가 계속 성장했다. 화학항암제는 초기에 암세포가 줄어들다가 일정 시간이 지난 후 다시 증가했다. 넬마스토바트 투여군은 초기에 암이 성장하다, 일정 시간이 지나면 암세포가 줄어들기 시작했다. 병용투여군은 초기부터 암세포 성장이 통제됐다. 넬마스토바트가 저항성을 가진 암을 선택적으로 살상하는 것을 추가로 확인했다. 병용투여에선 초기 급성장하는 암세포와, 화학항암제 저항성을 가진 암세포 모두를 잘 살상했다. 병용투여로 임상설계를 한 배경에도 과학적인 근거를 가지고 했다는 것을 강조한다.△병용투여 임상 전망은.-화학항암제(탁솔:파클리탁셀)와 넬마스토바트를 병용투여하면 효능이 극대화 될 것으로 기대한다. 매커니즘적으로 병용투여애서 화학항암제가 초기 암세포를 죽이고, 넬마스스토바트가 화학항암제에 저항하는 암세포를 죽일 것이다. 드라미틱한 효능을 자신한다.3편에서 계속.
- 에스티큐브 "임상 성공 자신...모든 준비 완벽" ①
- [이데일리 김지완 기자] 에스티큐브(052020)가 면역항암제 ‘넬마스토바트’ 임상 1b/2상 성공을 자신했다. 넬마스토바트 임상 1a상은 안전성 평가를 목적으로 했다면, 1b/2상부턴 화학항암제 병용투여를 통해 본격적인 치료제 효능 평가를 진행한다.13일 에스티큐브에 따르면, 넬마스토바트 임상 1b/2상은 소세포폐암을 적응증으로 미국과 국내에서 동시에 실시될 예정이다. 에스티큐브는 지난달 4일 식품의약품안전처(식약처), 25일 미국 식품의약국(FDA)에 넬마스스토바트 1b/2상 임상시험계획(IDD)을 각각 제출했다. 넬마스토바트 임상 1b/2상은 화학항암제 ‘파클리탁셀’과 병용해 재발성 또는 난치성 확장기 소세포폐암 환자를 대상으로 한다. 이 임상은 미국 MD앤더슨암센터(MDACC), 예일암센터, 노스웨스턴대학병원, 삼성서울병원, 서울대 병원, 서울대 분당병원, 아산병원,고대안암병원, 카톨릭대병원 등에서 진행될 예정이다. 이번 임상은 1b상은 6~12명, 2상은 62명 규모로 각각 계획됐다. 12일 서울 강남구 영동대로 에스티큐브 본사에서 넬마스토바트의 치료제 물질 개선에 대해 설명 중이다. 최훈 부사장(좌), 박준용 부사장. (사진=김지완 기자)이데일리는 지난 12일 서울 강남구 영동대로에 위치한 에스티큐브 본사를 찾아 넬마스토바트 FDA 및 식약처 임상 1b/2상 준비상황을 살펴봤다. 이날 인터뷰에서 넬마스토바트 임상 준비 상황과 기술수출 협상 상황에 대해 얘기를 나눴다. 다음은 박준용 부사장, 최훈 부사장, 정기헌 실장 등과 일문일답.△넬마스토바트 임상 1b/2상부턴 본격적인 효능 평가가 시작된다. 자신 있나.-그렇다. 넬마스토바트는 개발 단계에서부터 최고 효능과 최저 독성을 낼 수 있도록 설계됐다. 임상 1상에선 최저 독성을 증명하지 않았나. 1b/2상에선 압도적인 효능을 자신한다. 지금까지 임상 결과에 놀란 일이 없다. 모든 것이 연구 결과를 토대로 예상대로 나오고 있다.△넬마스토바트가 효능을 자신하는 이유는.-결국 넬마스토바트는 BTN1A1이 발현되는 암세포를 잘 죽여야 한다. 아시다시피 BTN1A1 암세포는 초기 급성장하는 암이 아니다. 화학항암제에 저항성을 가지고 끝까지 살아남은 강력한 암이다. 암이 재발해서 전이되는 암 대부분이 BTN1A1 단백질을 가진 암세포다. 넬마스토바트가 이런 암을 없애면, 암 치료 효능이 크게 올라간다.문제는 넬마스토바트가 이런 암을 잘 죽일 수 있으냐 문제다. 암을 잘 죽이려면, 다시 말해 치료제 효능이 극대화되려면 약물이 BTN1A1 단백질과 결합이 잘 돼야 한다. 치료제와 암세포 간 결합력이 승부처다. 생각해봐라. 치료제가 다른 정상세포에 붙으면 치료 효능은 떨어지고, 부작용은 증가한다. 초기 급성장하는 암세포 항원 분자는 ‘단일 단백질’(모노머) 형태다. PD-1. PD-L1 등이 모너머 구조의 항체로 만들어진 이유다. 그런데 BTN1A1이 발현하는 암세포는 두 개 단백질이 결합한 다이머 형태였다. 암세포의 BTN1A1과 잘 결합하도록 하기 위해, 다이머를 타깃하는 항체를 만들었다.△넬마스토바트는 임상 1상에서 독성이 거의 없었나.-그렇다. 치료제가 암세포가 아닌 정상세포에 붙으면 부작용 위험이 커진다. BTN1A1의 경우 정상세포에선 모노머 형태이지만, 암세포에선 다이머로 발현되는 특징이 있다. PD-L1이 정상세포나 암세포 구분없이 모노머 형태를 띄는 것과 큰 차이다. 즉, 넬마스토바트가 정상세포와 결합할 확률이 낮다. PL-L1 면역항암제가 정상세포와 결합해 부작용이 나타나는 일이 넬마스토바트에선 거의 일어나지 않는다.넬마스토바트 임상총괄(PI)인 MD앤더슨의 데이비드 홍 교수는 자신이 지금껏 다뤘던 수백 개 치료제 후보물질 가운데 1~2순위의 안전성을 보인다고 평가했다. 고려대 이수현 교수도 넬마스토바트의 안전성에 대해선 인정하고 있다. 개발초기부터 약 효능도 중요하지만 독성이 나오면 치료제로선 무조건 탈락이라고 생각했다. 넬마스토바트가 임상 1상에서 안전성을 입증한 것이다.△임상 1상 전 이미 넬마스토바트가 정상세포와 결합하지 않아 안전할 것으로 예상했나.-당연하다, 영장류 세포 실험을 통해 확인했다. 약물 투여 후 세포 염색을 해보니 BTN1A1 발현 세포와는 약물이 결합했는데, 정상세포와 치료제 간 결합은 없었다. 임상 1상에 결과가 크게 다르지 않을 것으로 예상했고, 그대로 나왔다. △ 약물-암세포 간 결합력이 좋다고 해도, 지속력이 없으면 큰 의미가 없지 않나.-동의한다. 결합의 지속력은 1상의 약동학(투여 약물 체내 흡수, 분포, 대사, 배설 등을 분석한 체내 약물 농도, PK) 분석결과 충분한 지속력이 있다고 판단된다. 실제 넬마스토바트는 임상 1상의 저용량 투여 환자에서도 부분관해(PR)가 나오지 않았나. 효능을 보기 위한 임상디자인(병용투여)에 적정용량으로 넬마스토바트 투약이 이뤄지면, 기대하는 수준의 효능이 나올 것으로 본다. △결론적으로 넬마스토바트 물질에 자신이 있단 얘긴가.-당연하다. BTN1A1 이라는 바이오마커를 타깃하는 치료제라는 것도 의미가 크지만, 이에 못지않게 물질 구조가 효능은 높이고 독성은 줄이는 구조다. 여기에 오가노이드 실험으로 임상 예측 가능성을 높였고, BTN1A1 발현 암세포 특징을 살펴 적응증과 임상디자인을 최적화했다.우리는 결과가 나올 수밖에 없는 게임을 하고 있다. 모든 결과는 예상범주 안에 있다. 천수답으로 치료제를 개발하는 회사와 구분해달라.2편에서 계속.
- 에스티큐브, '넬마스토바트' 美 FDA 임상 1b·2상 시험계획서 제출
- [이데일리 이용성 기자] 면역항암제 개발 바이오기업 에스티큐브가 혁신 신약 ‘넬마스토바트(hSTC810)’에 대한 임상 1b·2상 승인을 위한 시험계획서(IND)를 미국 식품의약국(FDA)에 제출했다고 25일 밝혔다.(사진=에스티큐브)회사 측에 따르면 임상 1b·2상은 탁산 계열인 파클리탁셀과 병용해 재발성 또는 난치성 확장기 소세포폐암 환자(R/R ES-SCLC)를 대상으로 한다. 회사는 식약처 임상과 미국 식품의약국(FDA) 임상을 동시 진행한다. 미국 임상은 엠디앤더슨암센터(MDACC), 예일암센터, 노스웨스턴대학병원에서 진행한다.앞서 에스티큐브는 지난 4일 식품의약품안전처(이하 식약처)에 ‘넬마스토바트(hSTC810)’의 유효성 검증을 위한 임상 1b·2상 임상계획승인신청서(IND)를 제출했다고 공시한 바 있다. 국내 임상은 삼성서울병원, 서울대병원, 서울대분당병원, 아산병원, 고대안암병원, 가톨릭대성빈센트병원에서 진행한다. 소세포폐암은 진행속도가 매우 빠르고 생존율도 5% 미만인 희귀난치성 질환이다. 현재 개발 중인 신약이 많지 않고. 일부 치료제의 경우 효능과 편의성은 낮으나 부작용 가능성이 높아 의학적 미충족수요가 매우 높다는 특징이 있다. 이에 에스티큐브 관계자는 “일반적으로 소세포폐암(SCLC)은 PD-L1 발현율이 낮으나 임상 1상 결과를 통해 BTN1A1의 발현율은 높은 것으로 확인됐다”며 “탁산 계열의 항암제는 면역 조절 효과가 있어 면역항암제의 효능을 개선해 종양 미세 환경으로의 ‘Treg’ 세포 모집을 감소시켜 종양 성장을 조절하는 것으로 알려져 있다”고 말했다.이어 “오가노이드를 활용한 실험을 통해 탁산 계열인 파클리탁셀과 넬마스토바트를 병용하는 치료가 뛰어난 효능이 있음을 확인했고 이러한 임상 설계가 재발성 또는 난치성 확장기 소세포폐암 환자들에게 매우 유용한 치료법을 제공할 수 있을 것으로 기대된다”고 덧붙였다.암이 반대편 폐나 다른 장기로 전이된 확장성 병기의 환자의 경우 전체생존기간이 1년 미만, 무진행생존기간도 약 3개월에 불과하다. 에스티큐브의 임상 1상 대상자 중 2명의 말기 소세포폐암 환자의 경우, 약 8~9개월의 무진행생존기간을 유지했다.회사 관계자는 “넬마스토바트는 혁신신약으로 소세포폐암 환자들에게 진보적인 치료 옵션이 될 수 있다”며 “임상 1b·2상에서 기대하는 효능이 검증된다면 전 세계 제약·바이오 회사가 병용치료를 원하는 백본 치료제가 될 것으로 기대한다”고 말했다. 이어 “후속 임상 및 연구자 주도 임상, 희귀의약품 지정 등을 통해 빠른 상업화에 진입할 수 있는 경쟁력을 갖추겠다”고 덧붙였다.
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