생명硏, 후성 유전 핵심 '히스톤 단백질' 작용 원리 규명

[이데일리 이연호 기자] 한국생명공학연구원은 후성유전 핵심인자인 히스톤 단백질의 화학적 변성을 조절하는 신규 작용 원리를 규명했다고 12일 밝혔다. 향후 이런 작용원리를 기반으로 히스톤 단백질의 변성을 표적으로 하는 후성유전을 제어하는 물질 및 기술 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

크로마틴 기질을 이용한 시험관 내 히스톤 H3 메틸화 효소 촉매 반응. (A) 8개의 단위 단백질로 구성된 히스톤 H3 메틸화 효소 복합체의 분리 (B) 히스톤 단백질 H3 단독(왼쪽), 화학적 변성 없는 크로마틴(가운데), 유비퀴틸화 H2B로 구성된 크로마틴(오른쪽) 기질과 분리한 H3 메틸화 효소 복합체를 이용한 시험관 내 H3 라이신 4번 메틸화 반응 결과. 그림=한국생명공학연구원.

후성유전은 DNA의 염기서열이 변화 없이 나타나는 유전자 기능의 변화가 후대에 유전되는 것을 말한다. 히스톤 단백질은 DNA를 감싸는 실패 역할을 하면서 유전자 발현의 조절에 중요하게 작용하는 단백질이다. 히스톤 꼬리의 화학적 변성에 따라서 각기 다른 단백질의 생산을 유도하기 때문에 DNA의 복제에 매우 중요한 역할을 한다.

후성유전을 결정하는 대표적 인자인 크로마틴 구성 히스톤 단백질의 화학적 변성은 세포 분화와 개체 발생 및 다양한 인간 질환의 진행과 밀접한 관련성이 있다.

특히 크로마틴을 구성하는 4개 대표 히스톤 단백질(H2A, H2B, H3, H4) 중 히스톤 H3의 효소에 의한 촉매반응(메틸화)은 유전체의 발현, 유전체 안정성 유지 및 재조합 조절 등과 같은 핵심적인 유전체 기능 조절에 깊이 관여하는 것으로 알려져 있다.

히스톤 H3의 비정상적인 변성은 질환 관련 유전자의 발현 이상을 일으켜서 암과 같은 난치성 질환을 유발하거나 항암치료 저항성을 야기하는 등의 악성 진행을 촉진할 수 있다.

이에 DNA 편집과 같은 유전체의 안정성에 영향을 미치는 방식과 다르게 비정상적인 변성을 원래의 상태로 되돌릴 수 있는 기술 개발이 주목을 받고 있다. 이 같은 연구의 일환으로 히스톤 단백질의 화학적 변성을 조절하는 연구가 많은 관심을 받고 있다. 이는 비정상적인 단백질의 생산을 제어해 세포 분화 및 암을 포함한 난치성 질환을 치료하는 원천기술로 이어질 것으로 기대된다.

연구팀은 세포에서 직접 분리한 히스톤 단백질 H3의 촉매반응(메틸화)을 조절하는 효소와 생화학적으로 순수하게 재구성한 크로마틴을 이용해 세포 내에서 일어나는 히스톤 단백질 변성을 시험관 내에서 재현하고 이의 분석을 통해 히스톤 단백질의 작용원리를 규명했다. 연구에 사용된 크로마틴을 이용한 시험관 내 히스톤 단백질 변성 반응 유도는 기술적 어려움으로 인해 세계적으로도 구현 가능한 실험실이 소수에 불과하다.

연구팀은 실험을 통해 히스톤 H3의 촉매반응(메틸화)이 효소의 구조적인 변성에 의한 것이라는 분자적인 원리를 밝힘으로써 이를 유도하거나 억제하는 물질의 개발을 통해 히스톤 단백질의 변성을 조절할 수 있는 가능성을 확인했다.

공동연구책임자인 김정애 박사는 “이 연구 성과는 유전체 기능 조절에 핵심적인 H3 메틸화라는 후성유전인자를 가역적으로 조절할 수 있는 표적을 규명한 것”이라며 “H3 메틸화 제어를 통해 줄기세포 분화나 암세포 분화 및 역분화를 통해 조절되는 다양한 질환 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다”고 말했다.

한국생명공학연구원 유전체맞춤의료연구단의 김정애 박사팀과 한국과학기술원의 김재훈 교수팀이 수행한 이번 연구는 한국연구재단이 추진하는 신진연구자지원사업(김정애) 및 삼성전자 미래기술육성재단의 기초과학 지원사업(김재훈)의 지원으로 수행됐다. 생물학 분야의 국제 저널인 핵산지(Nucleic Acids Research) 지난해 11월 30일자 판에 ‘Breakthrough Article’로 선정·게재됐다.