[바이오 투자의 정석]표적항암제 대체제로 주목받는 'PPI'

김명기 LSK인베스트먼트 대표

[김명기 LSK인베스트먼트 대표] 항암제는 정상세포와 암 세포를 구별하지 않고 공격하며 표적항암제는 정상세포는 공격하지 않고 암세포만 선택적으로 공격한다. 따라서 표적항암제 개발에 있어 가장 중요한 것은 암세포만을 선택적으로 공격하기 위한 타깃을 밝히고 이를 이용해 의약품을 개발하는 것이다.

물론 다양한 타겟 발굴과 이에 대한 화합물 탐색이 이루어지고 있지만 현재 제약기업에서 개발 진행 중에 있는 표적 항암제는 주로 암세포에 존재하는 수용체와 단백질 인산화 효소(kinase)의 활동을 저해하는 화합물 탐색에 집중하고 있다.

그러나 암세포에만 존재하는 수용체는 현실적으로 존재하기 어려우며, 인산화 효소의 경우도 정상적인 생존 활동에 반드시 필요한 효소의 활동을 막았을 때 발생하는 부작용과 인체의 조절 작용은 항상 우회 경로가 있어서 특정 효소의 활동을 막더라도 우회 경로를 통해 암세포 성장이 가능하다는 문제점이 있다.

따라서 기존 표적 항암제는 치료 효과가 떨어지고 부작용이 발생한다는 단점이 있어왔고 대부분의 항암제는 환자의 완치보다는 생존기간을 연장시키는 효과를 보였으며 특히 말기암이나 전이암에는 거의 치료효과가 없었다. 이유는 암세포는 돌연변이가 왕성하게 일어나 돌연변이 단백질이 약물의 활성을 회피하거나, 암세포 증식 신호 경로를 새롭게 활성화하여 치료제의 기능을 쉽게 무력화시키기 때문이다. 이를 보통 암세포에 내성이 발생했다고 말한다.

위의 문제를 해결하기 위해 떠오르는 새로운 신약의 공격 목표 가운데 하나가 PPI이다. PPI란 두 개 이상의 단백질 분자가 물리적으로 연결된 것을 말한다. 대부분의 신호 전달이 일어나는 단백질을 이용한 신호 전달의 핵심적인 역할을 수행한다. 하지만 PPI가 진행되기 위해서는 먼저 단백질 인산화가 일어나야 하기 때문에 PPI의 핵심인 단백질 인산화 기술에 대한 이해와 인산화 단백질의 구조 분석이 선행되어야 한다.

특히 단백질의 특정한 위치를 인산화 하는 과정은 기술적으로 매우 어려운 과제이며 높은 기술력이 필요하며, 현재 새로운 인산화 단백질 생성 및 구조 분석과 관련된 과제를 수행중인 기업과 기존 인산화 단백질의 구조 규명을 통한 신약 개발의 타깃을 발굴하는 기업들이 많이 설립되고 있다.

암 특이적 PPI는 수천 종으로 예상하지만 인산화 및 변형 단백질 분석 기술 없이는 대부분의 PPI에 접근 불가능하여 현재 진행되는 개발과제는 극히 일부 구조가 알려진 PPI에만 몰두하고 있는 것이 현실이다.

기초 연구를 통해 발굴한 타깃 PPI를 만들고 이를 통한 화합물 탐색을 수행하거나 아예 새로운 PPI를 만들어 효과를 확인하는 과정이 진행되고 있으며 이후 과정은 다른 항암제 개발과 마찬가지로 선도물질 발굴과 동물 실험을 통한 효과확인 및 이 과정 반복을 통한 후보물질 발굴 과정으로 이어지며 타깃이 새롭기 때문에 기존 약물과는 완전히 다른 효과와 작은 부작용을 갖는 신약이 발굴될 확률이 높다.