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- [단독]유승한 에스티큐브 CSO "방사선 병용, 드라마틱한 결과...엠디앤더슨도 놀라"②
- [이데일리 김지완 기자] 에스티큐브(052020)는 ‘넬마스토바트’가 방사선 병용요법에서 놀라운 결과가 나왔다고 자평했다.텍사스대학교 엠디앤더슨 암센터는 지난 7일(현지시간) 미국 캘리포니아주 샌디에이고에서 열린 미국암연구학회(AACR) 2024에서 ‘방사선+넬마스토바트’ 폐암 병용치료 동물실험 결과를 발표했다. 엠디앤더슨은 1971년 미국 국립 암 치료 프로그램 (United Cancer Action Program)에서 지정한 최초의 종합 암 치료 센터 중 하나다. 의사 2000명, 직원 2만명 등을 보유한 세계 최대 규모 암센터다.이데일리는 지난 23일 영상통화 프로그램 줌(ZOOM)을 통해 미국 현지에 거주 중인 유승한 에스티큐브 미국대표 겸 CSO(연구개발총괄)와 단독 인터뷰했다. 이번 인터뷰를 통해 ‘방사선+넬마스토바트’ 병용요법에 관한 연구적 의의를 살펴봤다. 다음은 유승한 CSO와 일문일답.유승한(아래) 에스티큐브 미국법인 대표 겸 CSO(연구개발총괄)가 지난 23일 원격프로그램 줌(ZOOM)을 통해 이데일리와 인터뷰 중인 모습. 왼쪽은 에스티큐브 본사. (갈무리=김지완 기자)△엠디앤더슨이 직접 넬마스토바트와 방사선 병용 치료 결과도 발표했는 데.-엠디앤더슨이 굉장히 놀라운 데이터를 발표했다. 방사선과 넬마스토바트를 병용하면 진짜 암 전이가 일어나지 않는다. 동물에서 아주 깨끗하다. (암세포에) 방사선 조사와 우리 안티바디(넬마스토바트)를 함께 넣었을 때 굉장히 드라마틱(극적인)한 결과가 나왔다.△‘드라미틱’ 이란 용어를 반복하는 데. -방사선만 조사하거나, 넬마스토바트만 투여했을 때는 암 전이가 어느 정도는 발생한다. 그런데 병용투여에선 암 전이 없이 깨끗했다.△이번 결과는 암 종 구분 없이 적용될 수 있나.-암이라는 게 메커니즘(작용 원리)은 동일하기 때문에 아주 의미있는 결과로 판단한다. 다른 암에서도 같은 결과가 나올 것으로 본다.△엠디앤더슨 반응은.-실제 전이 없이 암이 완치되는 걸 보고 깜짝 놀랐다는 후문이다.△에스티큐브는 엠디앤더슨 발표 이전에 이런 결과가 나올 줄 알고 있었나.-우리는 방사선+넬마스토바트 병용에 이 같은 결과가 나올 것으로 알고 있었다. 이미 관련 연구를 상당 부분 진행했고 유사한 데이터를 확보해 놓은 상태다.△동물실험 결과를 설명해달라.-암에 걸린 쥐를 계속 놔두면 종양이 계속 커진다. (왼쪽 주먹을 내밀며) 쥐가 이 정도 크기면, (오른쪽 주먹을 내밀며) 종양도 쥐만큼 커진다. 쥐가 걷지를 못한다. 이런 건 죽었다고 판정을 내린다. 또 어떤 개체는 종양이 크지 않아도 전이로 죽는다. 보통 케이지에 4~5마리의 쥐가 있는데 다음날 실험실 출근해보면 죽어 있다. 암세포가 전이되면 이런씩으로 사망 판정을 받거나, 죽어나간다.이번 엠디앤더슨 실험 결과를 보면 그룹당 10마리씩 실험했다. 단독으로 방사선 조사한 그룹은 7마리가 죽었다. 그런데 방사선+넬마스토바트 병용한 그룹은 10마리 모두 살았다. 병용투여에서 ‘오버롤 서바이브’(전체생존, Overall Survive)판정이 나왔다. △쥐가 생존했다고 해서 암 전이가 없었다고 볼 수 없지 않나.-죽은 쥐를 해부했다. 폐를 슬라이스(얇게 잘라)해 관찰하면 종양 전이가 확인됐다. 반대로 방사선+넬마스토바트 병용투여한 쥐를 죽여 해부했을 땐 (폐가) 깨끗했다.△임상에서도 동물실험과 같은 결과를 예상하나.-넬마스토바트+방사선 병용 임상을 하게 되면 동물실험보다 더 드라마틱한 결과가 나올 것으로 예상한다.△넬마스토바트의 방사선 병용요법 임상 계획은.-일반적으로 치료제를 개발할 때 방사선 병용요법을 처음부터 하는 경우는 드물다. 넬마스토바트가 적응증 별로 다 성공하면 추후 방사선 병용요법 임상을 고려해 볼 수 있다. 예외적으로 아스트로제네카의 PD-L1 면역항암제 ‘임핀지’가 후발주자로, PD-1 계열 면역항암제와 경쟁이 어렵다고 판단했다. 이에 아스트라제네카는 임핀지를 방사선 병용요법을 적응증으로 먼저 품목허가 받았다. 하지만, 넬마스토바트는 임핀지와 같은 상황이 아니다.△ 혹시 방사선 병용요법 임상에 또 다른 제약이 있나.-현실적으로 방사선 치료는 임상시험이 쉽지않다. 방사선 병용치료 환자군 모집 자체가 쉽지 않다. 화학항암제, 방사선 치료, 넬마스토바트 등 3가지를 동시투약 해야 하는데, 안전성 문제 등 복잡하다. 이런 이유로 다국적 제약사도 방사선 병용요법을 후순위로 미룬다.△AACR에서 두 건의 연구결과를 발표했는데 총평을 한다면..-방사선 병용투여 결과는 굉장히 임팩트 있는 결과다. 또 실제 환자 세포에서 BTN1A1과 Gal-9(갈렉틴-9)과 결합하는 게 확실하게 확인된 부분도 큰 의미가 있다. 넬마스토바트와 관련한 임상 및 여러 데이터를 종합해보면, 현재의 치료제 개발이 올바른 방향으로 가고 있다는 확신이 든다.△마지막으로 넬마스토바트 치료제 개발과 연구를 수행하면서 느끼는 바는.-나는 솔직히 내 능력과 내 인생을 봐서 내가 이거(넬마스토바트 개발)를 해냈다는 사실에 스스로 경의를 표한다. BTN1A1 메커니즘 등 이런 연구를 하면 할수록 (넬마스토바트가) 잘 될 것 같다는 확신이 든다. 지금까지 연구성과에 대해 나 스스로도 굉장히 놀라고 있다(웃음).
- [단독]유승한 에스티큐브 CSO "넬마스토바트, 암세포 파괴력 극대화 규명"①
- [이데일리 김지완 기자] 에스티큐브(052020)의 면역항암제 넬마스토바트가 면역세포 활성으로 암세포 파괴력을 극대화한다는 사실이 새롭게 밝혀졌다.유승한 에스티큐브 미국법인 대표 겸 CSO(연구개발총괄)가 지난 23일 영상통화 프로그램 줌(ZOOM)으로 이데일리와 단독 인터뷰 중이다, (갈무리=김지완 기자)에스티큐브는 지난 8일(현지시간) 미국 캘리포니아주 샌디에이고에서 열린 미국암연구학회(AACR)에서 넬마스토바트가 표적하는 BTN1A1, 갈렉틴-9(Gal-9), 팀3(TIM3) 등의 상관관계를 규명했다. BTN1A1은 암세포를 죽이는 T세포의 증식을 억제하고 T세포 매개 살해를 방해하는 것으로 알려져 있지만 그동안 정확한 메커니즘은 알려지지 않았다.이데일리는 지난 23일 영상통화 프로그램 줌(ZOOM)을 통해 미국 현지에 거주 중인 유승한 에스티큐브 미국대표 겸 CSO(연구개발총괄)와 단독 인터뷰했다. 이번 인터뷰는 AACR 포스터 발표 내용을 투자자에게 정확히 전달하는 데 목적이 있다. ◇ 넬마스토바트, Gal-9의 암세포 파괴 도와우선, 지난 서면 인터뷰의 오류를 바로 잡았다.유승한 CSO는 “BTN1A1이 최상위조절자라는 의미는 PD-L1 발현을 억제한다는 의미”라며 “이는 BTN1A1과 PD-L1이 암세포에서 상호배타적으로 발현되는 특징과 같은 맥락에서 이해해달라”고 주문했다. 지난 서면 인터뷰 한계와 AACR 발표 전 내용 공개 제약 등으로 연구결과가 일부 잘못 전달됐다는 것이다.최근 혼선이 일고 있는 BTN1A1, Gal-9, TIM3 등의 상관관계에 대해서도 오해를 차단했다. 유 CSO는 “이번 연구를 정확히 이해하기 위해선 Gal-9 단백질에 대한 이해가 선행돼야 한다”면서 “Gal-9 단백질은 암세포 속으로 들어가면 암세포를 파괴한다”고 설명했다. 이어 “문제는 암세포가 방어기제로 발현한 BTN1A1과 Gal-9이 결합하면 Gal-9이 암세포 속으로 침투할 수 없다”면서 “이 경우 암세포는 계속 성장·전이한다”고 덧붙였다.넬마스토바트는 Gal-9의 암세포 파괴를 돕는다. 그는 “BTN1A1이 Gal-9 대신 넬마스토바트와 결합하면. Gal-9이 암세포로 침투할 수 있게 된다”며 “넬마스토바트가 암세포의 면역회피를 무력화하는 것을 넘어 Gal-9의 암세포 공격을 유도하는 것”이라고 부연했다.◇ 넬마스토바트, T세포 되살려 암세포 공격하게 만들어하지만 Gal-9은 양면성을 보인다. 유 CSO는 “이렇게 보면 Gal-9은 굉장히 좋은 단백질로 느껴질 수 있다”면서 “문제는 T세포와 Gal-9이 직접 결합하거나, T세포 표면의 TIM3 단백질과 Gal-9이 결합하면 T세포가 파괴된다”고 설명했다. 이어 “T세포, TIM3, PD-1 결합할 경우 T세포를 무력화시킨다”고 덧붙였다.Gal-9은 암세포 파괴자지만, T세포에서도 파괴자(또는 작동불능 주범)라는 점에서 복잡성을 띈다. T세포는 무반응 상태에 빠지거나, 사멸되면 정상적인 면역반응을 유발하지 못하게 된다.에스티큐브 면역항암제 넬마스토바트의 AACR 포스터 중 일부다. 왼쪽 그림은 넬마스토바트가 암세포에 발현된 BTN1A1과 결합해 Gal-9이 암세포에 침투해 공격하는 모습이다. 오른쪽 그림은 T세포(또는 T세포 표면의 TIM3)와 Gal-9이 결합하면 T세포가 파괴된다. 또, TIM3, BTN1A1, Gal-9 등이 결합해 T세포를 무력화한다. 넬마스토바트가 이 결합과정을 방해해 T세포가 재활성화되는 것을 모식화한 것이다. (제공=에스티큐브)암은 시간이 지나면서 모습을 바꾼다, 초기 암 세포는 PD-L1을 발현해 T세포 PD-1와 결합한다. 이 과정에서 T세포는 암세포 공격력을 상실한다. 중기 이후 암세포는 PD-L1 대신 BTN1A1을 발현한다. T세포에선 PD-1이 줄어드는 대신 BTN1A1이 증가한다. 즉, BTN1A1은 암세포와 T세포 양쪽에서 발현된다. 그는 “T세포의 BTN1A1은 PD-1 역할을 대신한다”면서 “Gal-9, TIM3, BTN1A1 셋이 뭉쳐 T세포 면역 작용을 무력화한다”고 설명했다. 이어 “PD-1이 사라진 자리에 BTN1A1이 대신한다고 생각하면 이해가 쉽다”고 덧붙였다.넬마스토바트는 T세포 재활성에도 기여한다. 유CSO는 “T세포에서 넬마스토바트가 BTN1A1과 결합하면 ‘TIM3 + BTN1A1 + Gal-9’ 작동이 멈춘다”면서 “면역활동이 중지됐던 T세포가 재활성된다. 그러면 T세포가 암세포를 다시 공격한다”고 설명했다.넬마스토바트는 암세포와 T세포 양쪽에서 활동하며 치료 효능을 배가시킨다. 그는 “정리하자면 넬마스토바트는 Gal-9이 암세포를 공격할 수 있게 돕고, T세포도 재활성한다”면서 “결국 암세포는 Gal-9과 T세포 양쪽으로부터 공격을 받게된다”고 설명을 곁들였다.◇ 사람조직에서 규명...다국적 제약사 포함 40개사 관심 이번 연구를 통해 넬마스토마트의 기전과 물질이 더욱 명확해졌다. 유 CSO는 “BTN1A1과 Gal-9이 결합으로 종양이 성장·전이한 환자일수록 넬마스토바트 효능이 좋을 것이란 사실이 밝혀졌다”고 강조했다.그는 “이번 연구가 동물실험이 아닌 인간조직에서 규명됐다는 점에서 의미가 있다”며 “넬마스토바트의 바인딩(결합) 파트너(대상)가 명확하게 규명됐다는 것은 상당한 의미를 내포하고 있다”고 짚었다. 이어 “그동안 PD-1 면역항암제는 PD-L1과 결합한다는 점을 들어 BTN1A1의 바인딩 파트너에 대한 문의가 많았다”면서 “이번 발표로 그동안의 의문이 해소된 것”이라고 덧붙였다.다국적 제약사를 비롯한 치료제 시장에서의 관심도 크게 증가했다.유 CSO는 “이번 포스터는 다국적 제약사 포함 40여 개 기업이 문의를 하는 등 AACR에서 높은 인기가 있는 발표였다”며 “넬마스토바트가 임상 1상에서 안전성을 확보하고 임상 2상까지 진입하자 관심이 크게 증가한 것으포 판단된다”고 말했다. 이어 “이번에 문의한 40여 개 기업 중 다수는 단순 흥미차원에서의 질문이 아니라, 발표된 논문을 다 읽는 등 사전학습을 하고 온 상태였다”며 “향후 BTN1A1 관련 연구, 치료제 개발 등이 증가할 것으로 기대한다”고 덧붙였다.한편, 에스티큐브는 오는 6월 바이오USA 참가를 예정하고 있다.
- [웰컴 소극장]12인의 성난 사람들·짬뽕·별
- [이데일리 장병호 기자] 대학로의 여러 소극장을 비롯한 서울 시내 많은 공연장에서 올라가는 연극에 대한 정보를 접하기란 쉽지 않다. ‘웰컴 소극장’은 개막을 앞두거나 현재 공연 중인 연극 중 눈여겨볼 작품을 매주 토요일 소개한다. <편집자 주>◇연극 ‘12인의 성난 사람들’ (5월 1~26일 세명대학교 민송아트홀 2관 / 극단 산수유)한 소년이 아버지를 죽인 죄로 법정에 선다. 모든 정황과 증거가 소년을 범인으로 지목한 상황이다. 법정 최고형인 사형 판결까지 남은 것은 배심원 12명의 만장일치 결정. 배심원들을 유죄가 확정적인 이 사건에 시간 낭비를 하는 것 같아 짜증이 나기 시작하고, 빨리 판결을 내리고 끝내기를 원한다. 모두가 ‘유죄’를 주장하며 토론을 끝내려는 순간, 배심원 중 한 명이 소년의 ‘무죄’를 주장하는데…. 극작가 레지날드 로드의 희곡을 연출가 류주연이 무대화한 작품. 2016년 초연 이후 전석 매진 신화를 이어온 극단 산수유의 대표작이다. 배우 홍성춘, 이현경, 강진휘, 남동진, 오재균, 최명경, 오일영, 이종윤, 신용진, 한상훈, 박정민, 김도완, 방기범, 현은영, 김애진, 박시유, 반인환, 이지혜, 김신영, 홍성호, 김서아, 김용식, 황비홍, 김부경, 오륜, 허준호 등이 출연한다.◇연극 ‘짬뽕’ (5월 2일~6월 2일 미마지아트센터 물빛극장 / 극단 산)광주의 한 중국집 춘래원. 주인 신작로는 10년 동안 고생해 마련한 이 가게에서 식구들과 지금처럼 소박하고 행복하게 사는 것이 꿈이다. 1980년 5월 17일 저녁, 중국집으로 배달 전화 한 통이 걸려 온다. 짬뽕 둘, 짜장 하나, 탕수육 하나. 배달을 가던 만식은 공짜로 짬뽕을 내놓으라는 군인들과 마주친다. 총까지 겨누며 막무가내로 짬뽕을 뺏으려는 군인들. 만식과의 사이에서 실랑이가 벌어지고, 총까지 발사되는데…. 5·18광주민주화운동을 소시민의 웃음과 눈물이 공존하는 이야기로 풀어낸 윤정환 극작·연출 작품. 2004년 초연 이후 스테디셀러로 자리 잡았다. 배우 최재섭, 허동원, 이원장, 박승일, 최현규, 김화영, 문수아, 채승혜, 이랑, 이나경, 김경환, 황준우, 이정근, 여동훈, 강혁, 한승탁, 이세영, 박배리 등이 출연한다.◇연극 ‘별’ (5월 1~12일 공간 아울 / 프로젝트그룹 낙타)스페인의 성공한 작가 에스트레야는 바르셀로나 한구석에 있는 오래된 바를 찾는다. 영업이 끝났다는 바텐더의 말에도 그녀는 작품 취재를 위해 이곳을 찾아왔다며 더 있게 해달라고 고집을 부린다. 이때 술에 취한 한 남자 후안 도밍게스가 들어온다. 그는 에스트레야를 알고 있다. 우정 어린 거짓말과 교양 없는 진실 사이, 이들은 이 밤 붉은 별을 찾아 나선다. 제45회 서울연극제 자유경연작으로 극작가 팔로마 페드레로의 희곡을 연출가 김남언이 윤색·연출한다. 배우 김설, 선종남, 신유승, 이현종 등이 출연한다.
- 방사선 치료에 에스티큐브 면역항암제 병용하니 폐암 성장·전이 멈춰
- [이데일리 김지완 기자] 에스티큐브(052020)의 넬마스토바트와 방사선 치료를 병행했더니 폐암 성장과 전이가 멈췄다. 이 같은 병용요법은 방사선 암 치료 효과를 극대화할 방법이 될 수 있다는 점에서 눈길을 끈다.특히, 이번 연구결과 발표를 치료제 개발사가 아닌, 세계 최고 암 연구기관인 ‘엠디앤더슨’이 직접했다는 점에서 신뢰성을 높였다는 평가다.세계 3대 암센터인 MD앤더슨이 지난 7일(현지시간) 미국 샌디에이고에서 열린 미국 암연구학회(AACR) 2024에서 방사선 치료와 넬마스토바트 병용 요법이 폐암 치료에서 큰 효과를 거뒀다는 내용으로 발표한 포스터다. (제공=에스티큐브, 엠디앤더슨)엠디앤더슨 암센터(MD Anderson Cancer Center)는 지난 7일(현지시간) 미국 샌디에이고에서 열린 미국암연구학회(AACR 2024)에서 ‘BTN1A1 차단과 방사선 병용에 따른 종양 모델의 효과’라는 제목의 포스터를 발표했다. 앞서 엠디앤더슨은 지난해 11월 미국 면역항암학회(SITC)에서 이 같은 내용을 발표했다.텍사스 대학교 엠디앤더슨 암센터는 1971년 미국 국립 암 치료 프로그램 (United Cancer Action Program)에서 지정한 최초의 종합 암 치료 센터 중 하나다. 의사 2000명, 직원 2만명 등을 보유한 세계 최대 규모 암센터다.엠디앤더슨은 1990년 이후, 미국 암 연구병원 대회에서 5년 연속 1위를 차지하는 등 종양학에서 세계 3대 암센터 중 하나로 평가받는다. 현재 에스티큐브의 넬마스토바트 임상을 수행하고 있다. ◇ 방사선 치료에 BTN1A1 급속히 증가방사선은 암세포 DNA를 단절시키는 방식으로 손상을 준다. 암세포는 정상 세포에 비해 DNA 손상 수리 능력이 떨어진다. 방사선 공격을 받은 암세포는 세포 복제와 성장 능력을 잃는다. 결국엔 암세포는 분열하지 못하고 죽는다. 반면, 암세포 주변에 인접한 건강한 정상세포들은 방사선 치료 후 서서히 정상적으로 회복한다. 방사선 치료가 암세포를 선택적으로 파괴하는 데 효과적인 이유다. 이론대로면 방사선 공격을 받은 암세포는 전멸해야 한다. 그럼에도 암은 재발하거나, 다른 부위로 전이된다. 방사선 치료에 표적 되지 않은 부위에 미세하게 퍼져 있던 암이 성장하는 것이다.유승한 에스티큐브 미국법인 대표 겸 CSO(연구개발총괄)는 “방사선 치료는 암세포를 죽인다”면서 “이와 동시에 암세포가 면역시스템을 회피하게 만드는 특정 단백질도 증가시킬 수 있다는 사실을 발견했다”고 설명했다.암세포가 방사선이 들어올 때 방어기제로 내놓는 물질이 바로 BTN1A1 단백질이다. BTN1A1은 T세포 증식을 억제한다. 암세포는 BTN1A1을 발현해 면역기능을 약화시키고, 그 틈을 타 다른 부위로 탈출하는 방식으로 생존을 모색한다. 방사선 치료 후 얼마 지나지 않아 많은 환자에게서 암이 재발하는 이유다. 유 CSO는 “암세포에 방사선을 조사하면 BTN1A1 단백질이 활성화한다”며 “이 활성화된 BTN1A1은 암세포가 T세포 공격을 피해 살아남고 번식하는 데 도움을 준다”고 설명했다. 이어 “또 BTN1A1은 암세포가 다른 부위로 확산하는 전이 과정에도 관여한다”고 덧붙였다.모든 동식물은 균·바이러스 등의 병원체로부터 공격받으면 방어 메커니즘(기제)이 작동한다. 동물은 T세포, NK세포 등의 면역세포가 작동을 개시해 병원체를 공격한다. 식물은 1차로 세포벽을 두껍게 만들어 병원체 침투를 막고, 2차로 파이토알렉신, 페놀화합물 등을 분비해 병원체 제거를 시도한다.암세포의 1차 방어기제는 PD-1이고, 최후 방어수단은 BTN1A1이다. BTN1A1은 에스티큐브가 세계 최초로 종양미세환경에서 면역회피 작용을 규명한 면역관문 수용체다.◇ 넬마스토바트+방사선 병용, 암세포 성장·전이 멈춰방사선 치료에 BTN1A1을 제거했더니 암세포 성장과 전이가 사라졌다.그는 “BTN1A1을 차단하는 항체인 ‘넬마스토바트’는 암세포의 면역회피 과정을 방해한다”며 “그 결과, 암세포 생존, 번식을 억제할 뿐 아니라 다른 부위로 전이도 멈췄다”고 말했다. 넬마스토바트는 에스티큐브가 개발한 면역항암제다. 넬마스토바트는 BTN1A1 단백질을 표적한다. 엠디엔더슨은 폐암 마우스모델에 각각 ‘넬마스토바트+방사선’ 병용투여했다. 그 결과, 모두 종양 성장과 전이가 억제됐음을 확인했다. 방사선 치료 시 증가하는 BTN1A1을 차단하면 T세포가 활성화되고, 이는 항암 효과를 높이는 것이 실제 동물실험에서 확인된 것이다.유 CSO는 “넬마스토바트 병용은 방사선 치료 효과를 극대화할 수 있는 방법”이라며 “이 병용요법에 마우스 전체생존율(OS)이 증가했다”고 말했다.한편, 에스티큐브는 현재 소세포폐암과 대장암 환자를 대상으로 BTN1A1 항체 넬마스토바트(hSTC810) 미국, 국내 임상 1b/2상 중이다.
- [단독]유승한 에스티큐브 CSO "BTN1A1은 최상위조절자"…면역항암제 서열 뒤집는 발견
- [이데일리 김지완 기자] 에스티큐브(052020)의 면역항암제 넬마스토바트가 표적하는 ‘BTN1A1’이 면역을 무력화하는 최상위 조절자라는 사실이 새롭게 밝혀졌다. 이는 키트루다, 옵디보로 이어지는 면역항암제 서열을 뒤집을 수 있는 발견이란 평가다.지난해 4월 미국 올랜도에서 열렸던 AACR 2023에서 유승한 에스티큐브 미국법인 대표이사 겸 CSO가 넬마스토마트 연구결과에 대해 포스터 발표하고 있다. (사진=김지완 기자)3일 미국암연구학회(AACR)에 따르면, 에스티큐브는 오는 8일(현지시간) 이 같은 내용을 골자로 하는 포스터 발표가 예정돼 있다. 이번 발표는 유승한 에스티큐브 미국법인 대표 겸 CSO(연구개발총괄)가 담당한다. 에스티큐브는 면역항암제 후보물질인 넬마스토바트(hSTC810)를 개발하고 있다. 넬마스토바트는 에스티큐브가 최초로 발견한 면역관문 단백질 BTN1A1을 표적으로 하는 물질이다. BTN1A1단백질은 T세포 증식을 억제하고, T세포로 인한 종양세포 사멸 효과를 저해한다. 이데일리는 지난 2일 유승한 에스티큐브 CSO와 서면 인터뷰했다. 이번 인터뷰에선 에스티큐브의 넬마스토바트에 관한 AACR 발표 내용과 연구 의의를 짚어봤다.◇ T세포 활동을 돕는 게 면역항암제 건강한 사람의 몸 안에선 T세포가 정상작동한다. T세포가 활동하기 위해선 T세포 수용체(CD28)가 암세포 발생을 일려주는 항원제시세포(CD80 및 CD86)와 결합이 선행돼야 한다. 차에 열쇠를 꽂고 시동을 걸어야 차를 움직일 수 있는 것에 비유할 수 있다.문제는 암 환자에게선 이 같은 매커니즘이 작동하지 않는다는 점이다. CTAL-4가 항원제시세포(CD80/86)와 먼저 결합해 버린다. CTAL-4가 CD80/86보다 친밀도가 높기 때문이다. 차에 시동이 걸리지 않으면 움직일 수 없는 것처럼, T세포가 활동하지 않는 것이다. 면역이 작용하지 않으니 암세포는 활발하게 증식한다.유 CSO는 “암환자는 T세포 증식이 잘 안된다. T세포가 없으니 암세포를 죽일 수 없다”면서 “면역항암제는 T세포 증식을 유도하고, T세포는 암세포를 죽인다”고 설명했다.여보이(이필리무맙)는 T세포에서 발견되는 CTLA-4 물질과 결합해, CD80/86이 CD28하고 결합하는 것을 돕는다. 결과적으로 T세포 증식을 돕고, T세포는 암을 죽인다.PD-1 및 PD-L1 면역항암제도 같은 작동 원리다. 암세포가 PD-L1을 분비해 T세포 공격으로부터 스스로를 보호한다. PD-1은 T세포 표면에 발현되는 면역 억제 수용체다.PD-1과 PD-L1이 결합하면 T세포의 활동 스위치가 꺼져버린다. PD-L1이 T세포 활동을 봉인하는 열쇠라면, PD-1은 열쇠구멍이다. 면역항암제는 열쇠 모양을 바꾸거나, 열쇠 구멍을 막아 T세포 정상 활동을 돕는다.PD-1 억제제는 키트루다(MSD), 옵디보(BMS)가 있고 PD-L1 억제제는 티쎈트릭(로슈), 바벤시오(머크), 임핀지(아스트라제네카) 등이 있다. 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 면역관문 억제제는 총 9품목으로 지난해 매출 453억달러(60조원)를 기록했다. 매출은 키트루다 250억달러, 옵디보 100억달러, 티센트릭 40억달러, 바벤시오 10억달러 순으로 나타났다.◇ BTN1A1, 면역회피 물질 생성 최상위조절자지금까지 면역항암제는 가장 말단 면역회피 물질을 억제하는 방식으로 개발이 진행됐다. 이미 만들어진 면역억제 물질들(PD-1, PD-L1, TIM-3, CTAL-4 )을 치우기에 바빴단 얘기다.하지만 BTN1A1을 표적하면 얘기가 달라진다. 유 CSO는 “우선 BTN1A1은 면역세포를 활성화하는 CD3, CD28을 억제한다”며 “BTN1A1이 과별현된 전립선 암세포에선 T세포가 암세포를 제대로 죽이지 못하는 이유”라고 설명했다. 그는 “BTN1A1 활성화는 연쇄적인 암세포 방어막 형성을 유발한다”면서 “BTN1A1이 다른 면역회피 물질들의 생산 스위치를 모조리 작동시킨다”고 말했다. 이어 “‘BTN1A1 발현 → 갈렉틴-9 활성화 → PD-1 또는 TIM-3 활성화’ 순서로 스위치가 켜진다”면서 “이 과정에서 T세포 활동은 저지돼, 면역 기능이 무력화된다”고 부연했다.갈렉틴-9은 TIM-3 또는 PD-1 활동을 증폭시키는 촉매제 역할을 한다. PD-1과 TIM-3는 활성화되면 T세포 활동이 줄어든다. 암세포 증식 환경이 조성되는 셈이다.실제 실험결과 BTN1A1·갈렉틴9, PD-1·갈렉틴9, TIM-3·갈렉틴-9, BTN1A1·갈렉틴-9·TIM-3, BTN1A1·갈렉틴9·PD-1 등이 함께 존재하는 것을 확인했다. ①BTN1A1 ②갈렉틴-9 ③PD-1 또는 TIM-3 순서로 활성화된다는 것이 확인됐다.◇ 치료경로 규명...면역항암제 서열 바꿀 것이번 연구결과는 넬마스토바트가 여타 면역회피 물질이 생성되기 전에 치료할 수 있음을 의미한다. 넬마스토바토가 표적하는 BTN1A1이 면역회피 물질을 생산하는 최상위 조절자이기 때문이다. 현재 면역항암제 개발은 산발돼 있다. 앞서 언급한 CTLA-4, PD-1, PD-L1, TIM-3 표적 물질을 각각 개발 중이다. 하지만 BTN1A1을 표적하면 PD-1, TIM-3의 상위조절자(갈렉틴-9) 활동을 저지한다. 기존 치료제가 면역억제 물질을 각개 전투 방식으로 처리했다면, 넬마스토바트는 물질 생산 자체를 막는다.유 CSO는 “키트루다, 여보이 등의 면역항암제가 글로벌 블록버스터 치료제 반열에 올라설 수 있었던 이유는 치료 경로를 규명했기 때문”이라며 “약을 투약했을 때 암이 완치됐다는 결과만큼 중요한 것이 치료 경로를 밝히는 일”이라고 강조했다.그는 이어 “BTN1A1을 표적하면 면역회피 물질 활성을 막을 수 있다는 사실이 이번 연구로 밝혀졌다”면서 “이번 연구는 항암 치료 효과를 극대화할 수 있는 계기가 될 것”이라고 덧붙였다.한편, 에스티큐브는 현재 넬마스토바트에 대해 소세포폐암을 적응증으로 미국과 국내에서 임상 2상을 진행 중이다.
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