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- 유전자 치료로 망막색소변성 환자에게 희망 전달
- [이데일리 이순용 기자] 서울대병원은 망막색소변성을 앓고 있는 30대 환자 A씨(여성)와 B씨(남성)가 ‘럭스터나’ 유전자 치료 수술을 성공적으로 받고 지난달 말에 퇴원했다고 밝혔다. 각각 법적인 실명 상태와 시력 저하에 처해 있었던 두 환자는 이번 치료로 시각 기능 회복의 가능성을 얻었다. 이는 유전자변이에 의한 다양한 유전성 망막 질환 치료에 있어 새로운 길을 열 것으로 기대된다.망막색소변성과 레버 선천성 흑암시증은 망막과 망막색소상피에서 중요한 역할을 하는 100가지 이상의 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며, 광수용체 세포의 기능 저하로 인해 시력을 잃게 되는 유전성 질환이다. 이 질환은 주로 유소년기나 청년기에 증상이 시작되어 시간이 지날수록 진행되며, 30~40대의 젊은 나이에 실명에 이를 수 있다. 전 세계적으로 대략 3,000명 중 1명꼴로 발생하며, 국내에서도 비슷한 비율로 발생하고 있다. 이 중 RPE65 유전자에 의한 경우는 전체의 1% 이내로 흔하지 않다.야맹증과 시야 협착을 초래하는 이 질환은 특히 중심 시력과 전체 시야 손실을 동반하여 황반변성과 같은 기타 질환보다 삶의 질을 현저하게 저하시킨다. 망막색소변성으로 인한 실명은 사물을 분간할 수 없다거나 흐리게 보이는 시력 저하가 아니라 종종 완전한 암흑 상태를 의미하기 때문에, 질환의 진행을 늦추고 시력 기능을 회복하기 위한 치료가 신속히 이루어져야 한다. 이러한 유전성 망막 질환을 치료하기 위한 유전자 치료제로 ‘럭스터나’가 있다. 이 치료제는 특히 RPE65 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 유전망막변성을 가진 환자들을 대상으로 사용된다. 치료제를 담은 바이러스를 직접 눈에 주입하여, 망막세포에 정상적인 RPE65 유전자의 복사본을 전달함으로써 치료가 이루어진다. 이 치료법은 망막색소변성 환자들에게 시력 보존 및 개선 가능성을 제공하는 현재로서 유일한 방법으로, 특히 젊은 환자들에게 실명 진행을 늦출 수 있고 삶의 질을 개선할 수 있는 기회를 제공한다. ‘럭스터나’ 치료는 2017년 The Lancet 저널에 발표된 3상 임상시험 연구에서 시기능 호전 효과가 입증되었으며, 이후 경과 관찰 연구에서도 호전된 시력이 유지됨을 확인했다. 최근까지 국내에서는 치료 방법이 없었으나, 지난 2월부터 건강보험 급여가 적용되면서 치료가 시작됐다.환자 A씨와 B씨의 수술은 안과 박규형, 윤창기 교수가 집도했다. 두 명 모두 일주인간에 걸쳐 양안에 유전자 주입 수술을 받고 퇴원했다. 퇴원 후 긍정적인 회복 과정을 보여주고 있는 두 환자는 일상생활에서의 시각적 향상을 경험하고 있으며, 6월 초 내원하여 시기능에 대한 여러 검사를 통해 호전 여부를 추가로 확인할 예정이다. 지난 3년간 치료 가능성을 타진하며 건강보험 적용을 기다리던 와중에 법적 실명에 이르렀다가 이번에 치료를 받은 환자 A씨는 “매일 시력이 저하되는 것을 느끼면서도 치료를 받을 수 있을지 확신할 수 없었지만, 이제는 조금이라도 나아질 수 있다는 희망이 생겼다”고 말했다.기억에 없는 어린 나이부터 시력이 저하되어 고통 받던 B씨는 “어느덧 시력 저하에 익숙해져 있었지만, 야맹증으로 인해 밤에 활동하는 것이 특히 어려웠다”며 “뒤늦게나마 이런 치료 기회를 갖게 되어 남들처럼 생활할 수 있기를 희망한다”고 말했다.서울대병원은 RFE65 돌연변이를 확인할 수 있는 고도의 유전자 검사 시스템, 시야 광역치 측정 장비, 저시력자의 암순응 시력을 측정하는 다중 휘도 운동성 검사(Multi-Luminance Mobility Test, MLMT), 콜드체인 시스템 등 필수 의료 인프라를 모두 갖추고 있는 국내 유일한 의료기관이다. 이러한 첨단 유전자 치료 기술과 전문 의료진의 노력으로 이루어진 이번 수술로 시력 회복과 유지를 기대할 수 있게 되었다.박규형 교수(안과)는 “이번 유전자 치료는 젊은 나이에 실명으로 진행하는 유전성 망막질환 환자들에게 시력 회복의 기회를 제공하는 첫 번째 유전자 치료라는 점에서 큰 의미가 있다”며 “이는 향후 다른 유전변이에 의한 유전성 망막질환 연구 및 치료제 개발에 있어 획기적인 전환점이 될 것”이라고 말했다.럭스터나 유전자 치료 수술 중인 안과 박규형·윤창기 교수(유전자를 망막에 주입하는 중).
- 차세대 KRAS G12C 표적치료제 1상 연구 결과 나와
- [이데일리 이순용 기자] KRAS G12C를 표적하는 차세대 치료제의 1상 결과가 나왔다. 연세암병원 폐암센터 조병철 · 임선민 교수, 유미라 박사 연구팀은 차세대 KRAS G12C 표적치료제 1상 임상에서 폐암 환자가 보인 객관적 반응률이 70%에 달했다고 20일에 밝혔다.KRAS 유전자는 비소세포폐암에서 발견할 수 있는 변이 유전자로 전체 변이 유전자 중 약 25%를 차지한다. EGFR 다음으로 흔하게 발생하고 KRAS G12C는 그중 한 종류다.간과 뇌에 암이 전이된 환자의 간과 뇌종양 크기가 각각 감소한 모습, 암 병변은 87% 정도 감소했고 18개월 이상 반응을 유지 중이다.식약처가 허가한 KRAS G12C 표적치료제는 소토라십(Sotorasib)이 유일하다. 그간 임상 데이터에 따르면 객관적 반응률은 37.1%, 무진행생존기간 중앙값은 6.8개월, 전체생존기간은 12.5개월에 그친다. 차세대 표적치료제가 필요한 배경이다.연구팀은 KRAS G12C 차세대 표적치료제 ‘D3S-001’의 1상 임상 결과를 확인했다. 1상 임상 시험에는 비소세포폐암(25명)과 함께 췌장암(4명), 대장암(12명) 환자가 참여했다. 폐암, 췌장암, 대장암 환자가 보인 객관적 반응률은 각각 70%, 100%, 78%에 달했다. 또 기존 치료제보다 반응 지속 기간도 길었다. 특히, 폐암 환자 중에서는 내성을 보이지 않고 18개월 이상 치료 효과를 유지 중인 환자가 존재했다.같은 연구팀이 동물을 대상으로 진행한 전임상 시험에서도 좋은 성적을 확인할 수 있었다. KRAS G12C 돌연변이 비소세포폐암 환자와 소토라십 치료를 받고 내성을 보이는 환자 종양을 마우스에 이식한 실험에서 우수한 효과를 나타냈다. 나아가 뇌전이까지 나타난 마우스도 뇌종양 감소를 보였다.조병철 교수는 “현재는 2상은 열심히 진행하며 차세대 표적치료제를 현장에서 사용할 수 있도록 노력 중”이라며 “상당수 환자가 표적치료제를 오래 사용하면 내성을 보이는 만큼 다양한 약제는 치료 성적을 제고하는데 중요하다”고 말했다.이번 연구는 미국암학회 학술지 캔서 디스커버리(Cancer Discovery)에 게재됐다.
- 리제네론, 유전성 난청 환자 첫 완치 사례 공표...'릴리·아이씨엠'도 잰걸음
- [이데일리 김진호 기자] 미국 리제네론 파마슈티컬스(리제네론)가 난청 분야 유전차 치료신약 후보물질의 임상에서 환자의 상태를 정상으로 되돌린 최초의 연구 사례를 공표했다. 유전성 난청을 치료할 신약 개발에 본격적인 청신호가 켜진 셈이다. 이로 인해 국내에서 관련 유전자 신약 후보물질 2종을 확보해 연구개발을 시도하는 아이씨엠에게 관심이 쏠리고 있다.지난 8일(현지시간) 미국 리제네론 파마슈티컬스가 유전성 난청 대상 신약 후보물질 ‘DB-OTD’의 임상 1/2상에서 환자의 청력을 정상수준으로 회복시켰다는 사례 연구 결과를 발표했다.(제공=게티이미지, 리제네론)◇리제네론, 유전성 난청 환자 정상 회복 사례 최초 발표 16일 제약바이오 업계에 따르면 리제네론과 일라이릴리 등은 모두 ‘오토펠린’(OTOF) 유전자변이로 인한 선천성 심도 난청 환자의 치료 기전의 신약을 개발하고 있다. OTOF 변이성 선천성 난청 환자는 세계적으로 약 20만 명 존재하는 것으로 알려졌다.일반적으로 청각 장애는 정상부터 경도난청, 중증도 난청, 고도난청, 심도 난청 등 5단계로 분류된다. 경도 난청이나 중증도 난청은 일부 스테로이드 주사제로 치료를 시도하지만, 효과가 크지 않은 것으로 알려졌다. 사실상 난청에 관한 치료제는 전무한 상태다.그런데 지난 1월 일라리릴리는 OTOF 변이로 인한 심도난청 환자 대상 ‘AK-OTOF-101’의 임상 1/2상에서, 11세 소아에게 해당 물질을 투약한 결과, 30일 이내 일부 청력개선이 확인됐다고 밝힌 바 있다. 하지만 최근 해당 질환 대상 치료 약물 중 최초로 환자의 상태를 정산으로 호전시킨 사례가 확인됐다. 지난 8일(현지시간) 리제네론과 미국 데시벨 테라퓨틱스(데시벨이) 공동 개발 중인 OTOF 유전자 변이로 인한 심도 난청 신약 후보 ‘DB-OTD’의 임상 1/2상의 초기 투약 환자에서 치료 효능을 확인했다는 연구 결과를 발표했다. 리제네론에 따르면 회사는 생후 11개월 및 4세 등 소아 환자 2명에게 한쪽 귀에 위치한 달팽이관을 통해 DB-OTD를 1회 투약했다. 이 아이들은 100dB(데시벨)의 소음을 접해도 신경생리학적이 나타나지 않는 심도 난청 환자였다. 흔히 진공청소기를 돌릴 때 들리는 소음이 80dB 수준이다.그 결과 생후 11개월 심도 난청 소아 환자는 투약 24주 경과 시점에서 처음 들려준 소음 대비 평균 84dB 낮은 소리에도 반응해 정상 수준에 도달했다. 4살 환자는 투약 6주 경과 시점에서 평균 19dB 낮은 소음을 알아챌 정도의 청력 개선 반응이 관찰됐다. DB-OTD는 미국 식품의약국(FDA)로부터 희귀의약, 소아희귀 질환 및 신속 심사 대상으로 지정된 상태다.로렌스 러스티그 미국 컬럼비아대 이비인후과 학과장은 “OTOF 변이를 통한 심각한 난청환자는 평생 소리를 들을 수 없는 것이 기정 사실이었다”며 “DB-OTD의 인상적인 임상 사례는 그 근본적인 치료법이 도래할 시대의 첫 단추가 될 것”이라고 강조했다.난청 신약 개발 없계 한 관계자는 “신약 개발에 있어 난청은 비교적 명확한 지표로 후모물질 투약후 2주 안팎의 시간이 지나더라도 효능 확인이 가능하다. 경쟁 후보물질이 적어 환자 모집도 용이하다”며 “리제네론이 청력을 완전히 회복시킨 사례를 만들어낸 만큼, 추가 임상을 통해 신속심사를 밟으면 2년 내 허가권에 들 수도 있다”고 전망했다.국내 바이오텍 ‘아이씨엠’은 아시아에서 발병률이 높은 펜드린 유전자 변이성 난청 신약 후보물질 ‘ICM-403’의 전임상 연구 등을 수행하고 있다.(제공=아이씨엠)◇아이씨엠, 아시아서 유병률↑ 유전성 난청 신약 개발 中국내 아이씨엠 앞서 언급한 OTOF와 다른 난청 유발 유전자를 타깃하는 아데노연관바이러스(AAV) 기반 신약 후보물질 ‘ICM-403’과 ‘ICM405’ 등 2종의 연구개발을 진행하고 있다.아이씨엠에 따르면 ICM-403은 동아시아 인구에서 가장 많은 유병률을 보이는 펜드린 유전자를 타깃하는 신약 후보물질이다. 펜드린 유전자 변이는 소리 감지나 몸의 평형 감지에서 문제를 일으킨다. 한국 등 동아시아 지역에서 발생하는 유전성 난청 질환자의 40%가 펜드린 단백질 변이로 인해 발병하는 것으로 알려졌다.회사 측은 세브란스병원과 함께 펜드린 결함 마우스를 제작해 ICM-403를 1회 투약하는 실험을 진행했다. 그 결과 100㎑에 육박하던 이 마우스의 가청주파수가 12~18㎑로 낮아졌다. 정상 마우스의 가청주파수(15~20㎑) 수준으로 상태가 호전된 것이다.김대원 아이씨엠 대표는 “아시아를 넘어 세계적으로 봐도 펜드린 유전자 변이로 인한 난청 환자가 OTOF 유전자 변이 환자보다 3배 가량 많다”며 “다만 OTOF 유전자 신약연구를 위한 동물 모델은 비교적 개발하기 쉬워 해외 제약사들이 더 빨리 임상연구를 시도할 수 있었던 것 같다. 반면 생명공학적으로 펜드린 유전자을 없앤 마우스 모델은 개발 난이도가 높다”고 귀띔했다. 그는 이어 “펜드린 결함 마우스 개발에 성공해 관련 연구를 진행하기 시작할 수 있었다”며 “추가로 전임상을 수행하면서 임상 진입을 위한 절차도 준비할 예정이다”고 덧붙였다. 이밖에 이이씨엠이 발굴한 ICM-405는 진행성 난청 증후군을 유발하는 KCNQ4 유전자를 타깃하는 물질이다. KCNQ4 유전자 돌연변이는 귀속 칼륨 이온 채널의 문제를 일으켜 젊은 나이의 청력이 소실되는 비증후군 상염색체우성 난청 질환을 앓게 된다. 김 대표는 “KCNQ4 유전자로 인한 난청 신약 후보물질은 전임상 준비 단계다”며 “연세대 세브란스병원 연구팀과 3~4년 전부터 전반적인 공동 연구를 하고 있다. 신시장을 개척하기 위해 효과적인 협력연구를 수행해 나가겠다”고 말했다. .
- 한미약품 '에페거글루카곤', 기술수출·상업화 확실...1조 시장 경쟁자 없어
- [이데일리 김지완 기자] 한미약품(128940)의 선천성 고인슐린혈증 치료제 ‘에페거글루카곤’이 기술수출과 상업화 모두 확실하다는 전망이 나왔다. 글로벌 1조원 규모로 추산되는 선천성 고인슐린혈증 치료제 시장에 경쟁자가 없다는 분석이다.(제공=한미약품)12일 한미약품에 따르면, 에페거글루카곤은 16명의 선천성 고인슐린혈증 환자를 대상으로 글로벌 임상 2상을 진행 중이다. 이 임상은 지난 2021년 10월 개시했다.현재 에페거글루카곤 임상 2상은 미국, 영국, 독일, 이스라엘 등 4개국 6개 기관에서 진행 중이다. 한미약품은 국내 임상을 추가하기 위해 지난 1월 식약처에 임상시험계획(IND)을 제출했고, 지난달 승인받았다.선천성 고인슐린혈증은 인슐린 분비와 관련된 유전자의 변이로 췌장에서 인슐린이 과도하게 분비되는 질환이다. 선천성 고인슐린혈증은 2만5000명~5만명당 1명 꼴로 발병하는 희귀질환이다. 이 병은 주로 신생아 시기에 발병해 가족 전체에게 고통을 안겨준다.◇ 기존 치료제, 60% 환자 약효 없어...부작용도 심각현재까지 선천성 고인슐린혈증 치료제로 승인받은 것은 디아족사이드(diazoxide)가 유일하다. 문제는 이 치료제는 치료 반응율은 낮고, 부작용 빈도는 높다는 데 있다. 업계 관계자는 “선천성 고인슐린혈증은 디아족사이드에 반응하는 경우와 반응하지 않는 경우가 있다”면서 “60% 환자가 디아족사이드에 반응하지 않는 것으로 알려져 있다”고 설명했다. 그는 이어 “디아족사이드에 반응하는 경우에도 디아족사이드를 장기 복용하면 나타나는 부작용이 문제가 될 수 있다”면서 “디아족사이드의 흔한 부작용으로는 체액 저류, 체모 증가, 얼굴 변화가 있다. 발생빈도는 낮지만 심각한 부작용으로는 폐동맥 고혈압, 심부전이 있다”고 덧붙였다. 디아족사이드의 이러한 부작용으로 인해, 환자들은 허가받지 않은 약물을 사용하거나 부작용을 감수하고 췌장 절제 수술을 받고 있는 실정이다. 선천성 고인슐린혈증에 쓰이는 오프라벨 약물은 옥트레오티드, 란데오티드 등이 대표적이다. 이들 치료제의 적응증은 말단비대증, 신경내분비종양 등이다. 오프라벨 약물은 승인된 용도 이외에 사용하는 의약품을 말한다.또 다른 업계 관계자는 “옥트레오티드, 란레오티드는 시간이 지남에 따라 약효가 급감하는 속성내성이 생길 수 있다”며 “이들 치료제를 선천성 고인슐린혈증 치료제로 사용했을 때, 소화기 계통의 위장관 문제가 발생할 수 있다. 장기 복용 시에엔 담석증이 보고되고 있다”고 했다.선천성 고인슐린혈증의 증세가 심한 경우 췌장의 95% 이상을 절제하기도 한다. 이 경우 당뇨병 발생에 따른 인슐린 치료를 받아야 한다.◇ 약효 지속시간 극단적으로 짧아 하루 3번 복용더 큰 문제는 기존 치료제들은 효능이 낮고, 부작용도 큰데다가 약효 지속기간은 극단적으로 짧다는 데서 비롯된다.한미약품 관계자는 “선천성 고인슐린혈증은 보통 출생 후 수일 내 발병하는데 심한 저혈당이 반복돼 뇌손상을 유발한다”면서 “간질 발작, 발달 지연을 초래하는 경우가 많고 심한 경우 사망에 이를 수 있어 응급 치료를 요하는 중한 질환”이라고 말했다. 이어 “심각한 저혈당을 즉각 치료하기 위해선 근육주사 또는 피하주사 형태로 글루카곤을 주입해야 한다”면서 “문제는 글루카곤은 작용시간이 짧아 약효가 오래가지 않는다”고 덧붙였다.글루카곤은 췌장에서 생성되는 호르몬이다. 이 호르몬은 인슐린과 반대로 혈중 포도당 수치를 높이는 역할을 한다. 체내에서 분비되는 글루카곤 반감기는 몇 분밖에 되지 않는 것으로 알려져 있다. 다이옥사이드를 하루 2-3회 복용해야 하는 이유다.업계 한 임상 전문가는 “승인받은 약이나 승인받지 않은 약물이나 모두 대한 반응성이 떨어진다”며 “저혈당이 지속적으로 발생할 경우 생명이 위험해진다. 환자 입장에선 선택지가 췌장 절제 수술 하나밖에 없지만, 인슐린 과다 분비로 당뇨병을 새롭게 생긴다. 사실상 치료가 아니다 질환이 바뀌는 것”이라고 지적했다.◇ 에페거글루카곤, 효능 높이고 부작용 없애고...주 1회 투약에페거글루카곤은 기존 치료제의 낮은 효능, 많은 부작용 문제를 극복했다. 여기에 약효 지속시간도 드라마틱하게 늘렸다.업계 관계자는 “디아족사이드는 세포막에 존재하는 통로인 칼륨 채널에 작용하는 방식”이라며 “문제는 췌장 이외 다른 조직의 세포막 칼륨 채널에서도 반응할 수 있다는 점이다. 약물 투약에 비례해서 부작용 위험이 증가하는 이유”라고 설명했다. 이어 “더욱이 선천성 고인슐린혈증 환자들은 칼륨채널 변이가 돼 디아옥사이드에 반응하지 않을 수 있다”고 덧붙였다.한미약품 관계자는 “에페거글루카곤은 간에 있는 글루카곤 수용체에 작용해 포도당 합성이 지속되도록 유도한다”며 “이를 통해 만성 저혈당 환자의 혈당 정상화를 이루는 방식”이라고 비교했다. 종전 치료제처럼 여러 장기 및 조직의 칼륨채널에 반응하지 않아 부작용이 최소화하고 포도당을 만들어 효능을 높였다. 에퍼거글루카곤 작용 기전 모식도. (제공=한미약품)특히, 에페거글루카곤은 일주일에 1번만 투약해도 된다. 한미약품 관계자는 “에페거글루카곤은 피하주사 제형이으로 반감기가 길어 일주일 간 효과가 지속된다”며 “에페거글루카곤의 반감기는 83~167시간에 이른다”고 강조했다.투약 편의성과 더불어 처방 편의성도 높였다. 그는 “기존 치료제는 투약 직전 약물 파우더를 용해해 사용해야 했다”며 “액상 형태로는 장기보관이 불가능한 형태”라고 말했다. 이어 “에페거글루카곤은 별도 용해 과정없이 액상 형태로 공급된다. 병원 및 가정에서 장기보관이 가능하고 의사는 그대로 환자에게 투약하면 된다”고 덧붙였다.◇ 글로벌 1조 시장에 경쟁자 없어...기술수출+임상 3상 모두 고려에페거글루카곤은 2018년 2월에 FDA, 2018년 5월에 유럽의약품청(EMA)으로부터 각각 희귀의약품으로 지정됐다. 한미약품 관계자는 “‘희귀의약품 지정’은 희귀·난치성 질병 또는 생명을 위협하는 질병의 치료제 개발 및 허가가 원활히 이뤄질 수 있도록 지원하는 제도”라며 “특히, 유럽의 경우 허가신청 비용 감면, 동일계열 제품 중 최초 시판허가 승인 시 10년간 독점권 등 혜택이 부여된다”고 설명했다.에페거글루카곤은 사실상 무주공산인 선천성 고인슐린혈증 시장을 독차지할 가능성이 높단 분석이다. 한미약품의 행보도 글로벌 시장을 정조준하고 있다.그는 “기술수출을 우선적으로 고려하고 있다”면서도 “선천성 고인슐인혈증이 희귀 질환인 만큼 3상 임상 시험을 상대적으로 적은 수의 환자로도 진행할 수 있으므로 직접 개발하는 것도 가능성을 열어두고 있다”고 밝혔다.시장조사기관 글로벌데이터(GlobalData)에 따르면 선천성 고인슐린혈증 시장은 오는 2030년 6억7500만달러(9248억원) 규모로 성장할 것으로 추산했다.
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