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- '스테로이드 압도'...비엘, 12조 규모 아토피 치료제 개발 '도전장'
- [이데일리 김지완 기자] 비엘(142760)이 스테로이드를 압도하는 후보물질을 앞세워 12조원 규모의 아토피 치료제 시장에 도전장을 내밀었다.8주 아토피 모델에 덱사메타손(DEX), 감마PGA 주입한 결과표. PBS는 무처리. 14주차에 감마PGA 생쥐 모델에서 아토피 지수가 가장 낮게 나온 부분이 확인된다.(제공=비엘)2일 업계에 다르면, 비엘은 현재 국내 한 대형병원 피부과와 함께 아토피 치료제 임상시험을 위한 공동연구를 타진 중인 것으로 확인됐다. 앞서 비엘은 아토피 치료제 개발을 위해 자사 후보물질(감마-PGA)을 덱사메타손(스테로이드)과 비교하는 실험을 수차례 수행했다. 이 연구에서 감마-PGA는 스테로이드보다 부작용을 최소화하면서도 효능이 높이는 것으로 나타났다.글로벌 시장조사시기관인 모도 인텔리전스(Mordor Intelligence)에 따르면, 세계 아토피 피부염 시장은 오는 2024년 99억 3595만달러(12조1119억원)에 이를 것으로 전망된다.◇ 주류 아토피 치료제 개발 방향과 일치이도영 비엘 연구개발본부장(상무,이학박사)은 “아토피는 Th2(보조 T세포 Type 2)가 많이 분비돼 Th1(보조T세포 type 1)과의 불균형으로 나타나는 질환”이라고 정의했다.T세포는 한 종류의 세포가 아니라 여러 종류의 세포로 나뉜다. 크게 봐선 세포독성 T세포와 보조 T세포로 나눌 수 있다. Th1은 주로 바이러스나 박테리아 등에 대한 면역 반응에 중요한 역할을 담당한다. Th2 면역은 항체를 이용해 세포 밖에서 기생충 등에 반응한다. 이 본부장은 “Th1과 Th2의 균형을 맞추는 것이 최근 아토피 치료제 개발의 메인스트림”이라고 설명했다.인간 면역체계에서 Th1과 Th2는 서로 균형을 이루는 것이 이상적이다. Th2가 정상보다 많이 분비되면 주로 알레르기성 질병이 걸린다. 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 천식은 모두 Th2가 항진된 경우가 많다. 반대로 Th1이 증가할 경우에는 자가면역 질환이 증가한다.그는 “감마PGA는 수지상세포, NK세포를 늘려준다”면서 “또 수지상세포를 활성화되면 인터페론 감마와 더불어 ‘인터루킨-12’(IL-12), Th1 등을 증가시킨다”고 설명했다. 인터페론 감마는 바이러스 복제를 직접 억제하며 면역세포를 자극한다. 인터루킨-12는 살상 T세포 항암 효과를 높이는 역할을 한다.이 본부장은 “감마PGA가 Th1를 증가시켜, Th2와 균형점을 맞춘다”면서 “감마PGA 물질 특성과 기전이 주류 아토피 치료제 개발과 정확하게 맞닿아 있다”고 강조했다.◇ 스테로이드 압도...긁는 횟수마저 크게 줄어비엘은 곧장 감마PGA를 스테로이드제와 비교하는 동물실험에 착수했다. 실험결과는 예상과 적중했다. 감마PGA를 복용한 쥐는 수지상세포가 활성화되면서 인터루킨-12, Th1 등의 수치가 크게 올라갔다.아토피 모델이 적용된 생쥐를 무처리, 덱사메타손(스테로이드), 감마PGA 3집단으로 나눠 실시한 비교실험 결과도 탁월했다. 이 본부장은 “아토피 모델 생쥐를 14주간 방치시켜 중증 상태로 만들었다”면서 “여기서 “스테로이드와 감마PGA를 처리한 생쥐에게선 모두 아토피가 말끔히 사라졌다”고 말했다.혈액에서 살펴본 감마PGA의 아토피 치료 효능은 더욱 탁월했다. 이 본부장은 “혈액에서 보는 아토비 바이오마커는 ‘면역글로불린E’(IgE)”라며 “감마PGA가 덱사메타손보다 통계적으로 IgE 를 더 많이 줄여준다”고 설명했다.20분간 긁는 횟수는 감마PGA 복용 생쥐는 100회, 덱사메타손 복용 생쥐는 150회, 무처리 생쥐는 250회로 나타났다. (제공=비엘)감마PGA는 아토피의 대표 증상인 긁는 횟수도 크게 줄였다. 그는 “아토피지수는 감마PGA가 덱사메타손보다 잘 나왔다”면서 “감마PGA가 덱사메타손보다 IL-12 수치가 높게 나왔다”고 강조했다. 아토피의 대표 증상인 긁는 횟수도 감마PGA가 가장 적었다. 20분간 덱사메타손을 복용한 생쥐는 150번, 감마PGA 복용 생쥐는 100번 순으로 긁는 횟수가 줄었다. 같은 시간 무처리 생쥐는 250번 긁었다. 비엘은 한발 더 나아가 감마PGA가 덱사메타손보다 긁는 횟수가 줄어든 것을 과학적으로 입증했다.그는 “아토피 피부 병변을 수집해서 살펴보면 Th2, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-17 등이 크게 증가한 상태”라면서 “이 중에서 인터루킨-4와 인터루킨-5는 비만세포를 촉진한다”고 설명했다. 이어 “비만세포가 증가하면 히스타민 분비가 촉진된다”면서 “이 히스타민이 가려운 증상의 주범인데, 감마PGA 복용 생쥐는 덱사메타손보다 히스타민 분비가 적었다 ”고 덧붙였다.이 같은 결과는 6주 및 18주 아토피 모델에서도 유효하게 나타났다. 즉, 감마PGA가 경증, 중등증, 중증 모두에게서 통계적으로 유효한 효능을 나타냈단 얘기다.◇ 안정성까지 겸비해 임상 준비 착수안전성에선 스테로이드와 감마PGA는 비교불가다. 감마PGA는 청국장 고초균이 생산한 물질이다. 식품 유래 자연물질로 인체에 흡수되지 않고 그대로 배출된다.반면 스테로이드는 강력한 효과만큼이나 부작용 문제가 심각해 단기사용만 가능하다. 스테로이드는 당뇨, 소화궤양, 고혈압, 녹내장, 백내장, 골다공증, 성장장애, 심혈관질환, 탈모 등 지금까지 학계 보고된 부작용만 해도 십수 가지에 이른다. 특히, 골다공증은 스테로이드 대표 부작용이다. 실제 스테로이드를 복용한 지 1년이 지나면 최대 12%까지 골세포가 손실된다는 연구보고가 있다.비엘은 동물실험 결과에 고무돼 아토피 치료제 임상에 착수했다.이도영 본부장은 “수차례 걸쳐 감마PGA가 스테로이드보다 더 안정적이고 효과적인 아토피 치료제라는 점이 확인됐다”면서 “국내 대형병원 피부과와 공동 연구를 통해 치료제 임상을 준빌할 계획”이라고 밝혔다. 이어 “앞으로 1년간 공정개발, 제제 연구 등을 통해 치료제를 개발을 완료할 것”이라며 “늦어도 내년 초엔 1상 임상시험계획(IND)를 신청하겠다”고 덧붙였다.
- [2023 유망바이오 기업 톱10]엔케이맥스, 글로벌 스타 도약 원년①
- [이데일리 김지완 기자]이데일리의 프리미엄 바이오 콘텐츠 플랫폼인 ‘팜이데일리’는 지난 1월 한달 동안 이중항체부터 방사성의약품까지 총 10편에 걸쳐 ‘2023 유망 바이오 섹터 톱10’ 기획을 연재했다. 이어 2월에는 팜이데일리가 선정, 집중 조명한 유망 바이오 섹터에서 두드러진 성과를 보이고 있는 대표기업들을 차례로 심층 분석한다. 팜이데일리 구독자는 물론 바이오 기업 투자자들에게 유익한 투자정보로 기여할수 있을 것으로 확신한다[편집자 주]. ‘엔케이맥스는 차별화된 NK세포 배양증식 기술, 양호한 임상 1상 중간 데이터 등을 보유했다. 향후 글로벌 스타로 도약할 가능성이 크다’.엔케이맥스는 글로벌 최고 수준의 고순도 대량 NK세포 배양기술을 보유했다. (제공=엔케이맥스, KB증권)지난해 11월 증권사가 내놓은 엔케이맥스(182400) 평가다. 엔케이맥스는 NK(자연살해)세포치료제 개발사다. NK세포치료제는 환자 또는 건강한 다른 사람의 NK세포를 체외에서 증강 및 변형시켜 만든 치료제다.엔케이맥스는 26일 기준 비소세포폐암, 육종암, 알츠하이머, 고향암 등 5개 적응증으로 타깃으로 임상을 진행 중이다. 이 중에서 TKI비소세포폐암, 육종암, 알츠하이머 등 3개 파이프라인 임상 결과는 올해 초 발표될 예정이다.◇ 人면역체계 이용 부작용 최소화NK세포치료제가 주목받는 이유는 인체 면역체계를 이용해 부작용을 최소화하기 때문이다.엔케이맥스 관계자는 “환자 면역체계로는 암을 이겨내지 못한다”면서 “면역세포치료제를 통해 체내 T 세포 또는 NK 세포를 체외에서 강화시켜 다시 체내에 주입해 암을 제거하는 방식이 떠올랐다”고 설명했다. 이어 “이 치료법은 수술·화학·방사선 치료법에 비해 부작용이 거의 없다”면서 “특히 전이성 암도 치료가 가능하고, 정상세포에도 나쁜 영향을 주지 않는다”고 덧붙였다. NK세포는 암세포를 스스로 인지하고 파괴하기 때문에 부작용 발생이 적다는 설명이다.그는 “정상세포들은 세포 표면에 면역세포와 결합할 수 있는 단백질 ‘MHC’를 가지고 있다”면서 “NK 세포가 정상세포의 MHC와 결합하게 되면 활성이 억제돼 정상세포를 공격하지 않게 된다”고 설명했다. 이어 “반면 암세포는 세포 표면의 MHC가 결핍돼, NK 세포가 활성화된다”면서 “활성화된 NK 세포는 비정상 세포들을 파괴한다”고 부연했다. 그럼에도 항암효과는 강력하다. 활성화된 NK세포는 다양한 사이토카인을 분비해 다른 면역세포인 수지상세포, T세포, B세포 등을 유도해 암세포를 간접적으로 공격하고 제거하는 역할도 수행한다. 암세포 증식과 재발의 원인이 되는 암 줄기세포와 순환종양세포를 제거하는 것도 NK세포 몫이다. NK세포의 고유 특성인 ‘항체 의존 세포 독성’(ADCC)은 병용요법에서 세포 기능을 증진시켜 강력한 항암효과를 발휘한다.◇ 고순도·고활성 NK세포 대량배양 성공문제는 인간 인체에 존재하는 NK세포가 너무 적다는 데 있다. 박상우 엔케이맥스 대표는 “NK세포는 체내 아주 적게 존재한다”면서 “특히 환자나 고령인의 NK세포 활성도는 크게 떨어진다”고 설명했다. 이어 “낮은 활성도를 가진 NK세포를 이용해 세포치료제를 사용한다면 암 살상능력이 떨어져 치료제의 가치를 잃는다”면서 “NK세포를 치료제로 사용하기 위해선 수를 늘리고 활성도를 높이는 것이 중요하다”고 강조했다.엔케이맥스는 고순도 NK세포를 대량생산하고 활성도를 99%까지 높이는 데 성공했다. 박 대표는 “말초혈액단핵세포에서 NK세포를 분리한 후 체외에서 사이토카인 2종과 암세포주 2종을 배양먹이로 제공해 NK세포 대량배양에 성공했다”고 밝혔다. 그는 “자가 유래 NK세포는 80㎖ 혈액을 31~32일 배양 시 50도즈 이상, 동종 NK세포는 80㎖ 혈액 45~46일 배양 시 8만~40만도즈 이상 대량 생산할 수 있는 기술을 확보했다”고 밝혔다. 엔케이맥스는 한국과 미국에 cGMP 시설을 보유해 임상에 필요한 NK세포치료제를 자체 생산할 수 있다.엔케이맥스는 혈액에서 NK세포를 99% 순도로 분리하는 데도 성공했다. NK세포 순도가 낮으면 부작용 발생 가능성이 높아진다. 엔케이맥스는 한발 더 나아가 동결 보존 기술까지 개발하며 상업화에 다가섰다는 평가다. 엔케이맥스가 개발한 동결 보존 기술은 NK세포를 영하 200도에서 보관 후 해동해도 기존 활성도를 그대로 유지한다. ◇ 올해 줄줄이 임상결과 발표 엔케이맥스 NK세포치료제는 다양한 적응증에서 이전에 없던 임상 결과를 내며 세계를 놀래키고 있다.엔케이맥스는 지난해 미국 임상 1상에서 육종암 환자 9명 중 6명에서 안정병변이 나왔다고 밝혔다. 독일 머크·화이자와 공동진행한 병용투여 임상에선 18명 중 완전관해 1명, 부분관해 1명, 안정병변 8명이 확인됐다. 특히 완치 판정을 받은 육종암 환자 1명은 34개월간 36회 NK세포치료제를 투여하면서 암이 재발하지 않고 있다고 발표했다. 멕시코에서 실시중인 알츠하이머·파킨슨병 임상에선 환자들의 인지력과 운동능력 개선을 목격했다. 이런 결과는 국제 주요학회에 메인 포스터를 장식하며 학계와 의료계에 관심이 집중됐다.유럽종양학회(ESMO) 2022 포스터에 공개된 엔케이맥스 NJ세포치료제 ‘SNK’와 머크 키트루다 병용투여에서 34개월 간 완전관해(CR)을 유지하고 있는 환자 보고서. (제공=ESMO)미국 식품의약국(FDA)은 지난해 11월 수퍼NK의 효능을 인정해 알츠하이머 동정적 사용을 허가했다. 동정적 사용승인은 더 이상 사용가능한 치료제가 없을 때 의료동국이 시판전 신약을 공급해 치료기회를 주는 제도다. 엔케이맥스는 지난해 10월 FDA로부터 고형암 환자를 대상으로, 같은 해 12월엔 식약처로부터 위암환자를 대상으로 각각 동종NK 세포치료제 임상 1상을 각각 승인받았다. 동종세포 치료제 개발은 대량생산을 토해 치료제 가격을 낮추는 상업화 필수관문으로 여겨진다.엔케이맥스 관계자는 “TKI 불응성 비소세포 폐암, 알츠하이머 임상 1상 중간발표와 육종암 임상 1상 최종 데이터 발표로 모멘텀이 본격화 될 것”이라며 “중간결과가 좋았던 만큼, 긍정적인 최종 결과가 기대된다”고 말했다. 이어 “이 결과는 글로벌 빅파마들과 협력강화와 기술수출을 이끌어낼 것”이라고 덧붙였다.
- [아는 것이 힘]꾸준한 홍삼 섭취, 면역세포 활성화해 폐렴 예방에 도움
- [이데일리 이순용 기자] 체감온도 영하 20도의 최강 한파가 이어지면서 겨울철 건강관리에 빨간불이 켜졌다. 코로나 환자수는 정점을 지나 엔데믹 기조에 들어섰으나 여전히 진행 중이고, 독감도 함께 유행하고 있어 일각에서는 감기약 수급이 원활하지 않을 수 있다는 우려도 제기되고 있다. 특히 30일부터는 실내 마스크 착용이 완화되는 만큼, 평상시 면역력 관리가 더욱 중요하다. 성균관대 조재열 교수.전문가들은 “바이러스성 질환은 전염성이 강하고, 노인이나 소아, 다른 질환을 앓고 있는 사람이 걸리면 면역력을 떨어뜨려 다양한 질병으로 발전시킬 위험이 높아 예방이 중요하다”고 말했다. 따라서 평상시 손 씻기 등 철저한 개인 위생 관리와 더불어 스스로 면역력을 높이는 것이 중요하다. 홍삼 등 면역력에 도움을 주는 식품을 섭취하는 것도 좋다.홍삼은 선천성 면역체계와 후천성 면역체계 양쪽에 도움을 준다. 홍삼은 선천적 면역을 담당하는 ‘대식세포’를 활성화해 침투한 바이러스나 세균, 암세포를 제거할 수 있는 면역조절물질인 사이토카인을 분비함으로써 외부 바이러스의 감염으로부터 우리 몸을 지켜준다. 후천적 면역 기능은 가슴 흉선에 존재하는 ‘T세포’에 의해 매개되는데, 홍삼이 항체 생성을 증가시켜 세포매개 면역을 활성화시킴으로써, 유해균과 바이러스의 침입을 효율적으로 막도록 도와준다. ◇ 홍삼, 호흡기 질환 예방에 효과 성균관대 약대 이동권 교수팀은 폐렴구균에 감염된 실험쥐를 대상으로 홍삼과 생리식염수를 각각 매일 100㎎/㎏ 투여하고 15일간 관찰하는 실험을 진행한 결과 생리식염수만 먹인 쥐 그룹은 50%만 생존한 반면 홍삼을 먹인 쥐 그룹은 100% 생존했다. 또, 홍삼이 대조군에 비해 TNF-α, IL-1β 등 염증성 사이토카인과 nitric oxide(NO) 수치와 폐렴구균 수가 유의하게 감소했다. ◇ 백신과 홍삼 병용시 시너지 효과미국 조지아주립대학교 의대 강상무 교수팀은 실험쥐에 신종플루 바이러스를 감염시켜 생존율을 비교한 결과, 백신과 홍삼투여를 병행한 경우에는 생존율이 99%로 나타났으며, 백신만 접종한 경우는 60%, 일반 쥐는 40%만 생존한 것으로 나타났다. 성균관대 약대 이동권 교수팀은 실험쥐에 홍삼(100 mg/kg)을 15일간 섭취하게 하면서 폐렴백신(Δpep27)을 투여한 다음 7일 후 Streptococcus pneumoniae (폐렴구균) 균주를 감염시킨 결과, 폐렴백신만 접종한 경우에 비해 홍삼을 투여한 후 백신을 접종했을 때 항체생성률이 약 25% 증가했다. 이는 홍삼이 폐렴구균에 의해 생성된 활성산소(ROS)의 생성을 억제해 세포사멸을 억제하고 염증을 감소시킴으로써 폐렴구균 백신의 효능을 강화한다고 할 수 있다.성균관대 조재열 교수는 “지금까지 인플루엔자, 에이즈 등 약 10종의 다양한 바이러스에 대한 홍삼의 항바이러스 연구결과가 있다”면서 “홍삼은 다양한 면역세포들을 균형있게 조절하고, 선천면역세포 (NK cell 등)와 후천면역세포(T세포, B세포 등)의 활성을 조절해 항바이러스 및 폐렴구균에 효과를 나타낸다”고 말했다.
- [2023 유망바이오 섹터 톱10] '팔방미인' 엑소좀, 화장품부터 난치질환 치료까지⑨
- [이데일리 석지헌 기자] 엑소좀은 세포가 분비하는 30~200nm(나노미터·10억 분의 1m) 크기의 입자다. 처음엔 세포에서 나오는 노폐물로만 알려졌지만, 세포 간 신호 전달 역할을 한다는 것이 밝혀지면서 차세대 약물 전달체로 주목받고 있다. 엑소좀에는 단백질, 핵산, 지방 등 다양한 생체유래물질이 포함돼 있으며, 이를 분비하는 모세포의 특성과 상태를 반영하고 있다. 이 때문에 엑소좀 내 특정 생체 분자 존재 유무를 검출해 질병을 진단하거나, 약물이나 단백질을 포함시켜 난치 질환 치료에 활용할 수 있다. 엑소좀과 질환 관련성을 나타낸 이미지.(자료= NRF 한국연구재단)엑소좀이라는 개념은 1983년 처음 생겼지만 본격적으로 빛을 보기 시작한 건 10년 전부터다. 1990년대까지만 해도 관련 논문은 5년 간 30건이 채 되지 않았지만, 2000년대 초반부터 급증해 2010년부터는 5년 간 3000건 넘는 논문이 발표됐다. 지난 한 해 동안만 약 5000건의 논문이 발표됐다. 엑소좀에 다양한 기능적 연구가 수행되면서 질환 진단이나 치료에 대한 괌범위한 응용 가능성이 제시된 것으로 풀이할 수 있다. 아직 상용화된 엑소좀 치료제는 없다. 그만큼 국내 바이오 기업이 글로벌 빅파마들과 비슷한 위치에서 기술 경쟁을 벌일 수 있는 분야다. 한국바이오협회에 따르면 시장조사업체인 DBMR리서치는 글로벌 엑소좀 시장이 2021년 117억 7400만 달러(약 14조 원)에서 연 평균 21.9% 성장해 2026년 316억 9200만 달러(약 38조 원)에 달할 전망이다. 엑소좀이 주목받는 이유 중 하나는 화장품부터 난치 질환 치료까지 활용 범위가 다양해서다. 엑소좀의 피부재생 효과가 인정받으면서 고기능성 화장품으로 개발하려는 움직임이 대표적이다. 엑소코바이오는 2017년 세계 최초로 엑소좀 신소재 2종을 국제 화장품원료집(ICID)에 등재시켰다. 한국콜마홀딩스(024720)는 타임바이오와 엑소좀 기반 의약품과 화장품 개발을 위한 업무협약을 맺었디. 휴메딕스(200670)는 엑소스템텍과 엑소좀 기반 치료제와 화장품 개발을 위한 업무협약을 체결했다. 세계 엑소좀 기반 화장품 시장은 600억원 수준이며, 중장기적으로는 3조원 이상 규모로 성장할 것이란 전망이다.치료제로써 임상 진입 성과도 조금씩 나오고 있다. 글로벌 엑소좀 리딩 기업인 미국의 코디악은 면역세포 활성 유도제를 탑재한 엑소좀 신약 후보물질 ‘exoSTING’에 대해 2020년 10월 세계 최초로 임상1·2상에 돌입했다. 국내에서는 지난해만 4개 기업이 엑소좀 치료제 후보물질에 대해 임상에 진입했거나 진입을 준비하고 있다. 일리아스바이오로직스는 지난해 4월 급성신손상 치료제 ‘ILB-202’에 대해 호주에서 임상 1상을 승인 받았다. ILB-202는 국내 업체가 발굴한 엑소좀 기반 신약 후보물질 중 최초로 임상에 진입한 물질이다. 브렉소젠의 아토피 피부염 엑소좀 치료제 ‘BRE-AD01’는 지난해 10월 미국 임상 1상을 승인받았다. BRE-AD01은 브렉소젠의 엑소좀 생산 플랫폼 ‘BG-Platform’으로 개발됐다. BG-Platform은 엑소좀을 균일하게 대량생산하는 기술이다. 엑소좀 생산뿐 아니라, 품질관리 및 제품군 확장 측면에서도 경쟁력이 있다는 설명이다.엑소스템텍은 지난해 4월 골관절염 치료제 후보물질인 ‘EST-P-EX01‘의 임상 1상을 식품의약품안전처에 신청했다. EST-P-EXO1은 인체 줄기세포 유래 엑소좀 기반 골관절염 치료제 후보물질이다. 이번 1상은 최대 28명의 무릎 골관절염 환자를 대상으로 EST-P-EX-01의 안전성을 평가한다. 가톨릭대 의정부성모병원에서 진행된다. 약물 전달 플랫폼(DDS) 기반 신약 개발 기업 프리모리스는 지난해 12월 제대혈 줄기세포 유래 엑소좀 기반 창상치료제 ‘PMS-101’에 대해 식품의약품안전처에 임상 1·2상시험계획을 신청했다. PMS-101은 제대혈 줄기세포가 분비한 엑소좀 기능을 더욱 강화한 첫 번째 파이프라인이다. 회사 측은 이 물질이 화상으로 손상된 조직에 재생 촉진과 염증억제 효능을 나타낼 것으로 기대하고 있다.엠디뮨은 엑소좀 자체 신약 개발이 아닌 플랫폼을 개발하고 있다. 전임상까지만 진행 후 파트너링이나 라이선스 아웃을 하는 사업 모델을 갖고 있다. 엠디뮨은 국내 엑소좀 기업 중 최초로 해외 기술수출을 해 주목받았다. 회사는 지난해 9월 미국 바이오텍 캐러밴 바이오로직스에 CAR-NK 세포 기반 항암제 개발을 위한 기술 수출 계약을 체결했다. 엠디뮨은 캐러밴의 연구 개발 단계에 원천 특허 기술을 적용하도록 하며, 기술수출 계약금과 연구 개발비를 지원받는다. 엠디뮨의 플랫폼은 차세대 약물전달시스템인 ‘바이오드론’으로 세포압출기술로 생산한 세포유래베지클(CDV)을 기반으로 한다. CDV는 자연분비 엑소좀과 비슷한 특성을 지니면서, 생산 수율이 높고 다양한 원료 세포를 활용할 수 있다는 장점이 있다. 엠디뮨이 독자 개발한 압출 기술은 다양한 인체 세포를 빠르고 효율적으로 나노 사이즈의 소낭(세포질 내 액체주머니)으로 전환할 수 있다.
- [2023 유망바이오 섹터 톱10] NK세포치료제, 상업화 가속도⑦
- [이데일리 김지완 기자] ‘최전방 암세포 공격수’. 학계에서 부르는 NK세포 별칭이다.NK세포 살상기전. (제공=엔케이맥스)NK세포는 여러 면역세포 가운데 유일하게 특이적인 항원없이 암세포와 같은 비정상세포를 스스로 인지하고 사멸시킨다. NK세포가 눈길을 끄는 또 다른 이유는 여타 면역세포와 비교해 가장 빠르게 대응한다는 점이다. NK세포가 암세포 냄새 하나는 기막히게 맡는 면역세포라는 얘기다. 최근엔 NK세포가 암 재발을 막는 사실까지 입증돼 시장 관심이 확대됐다. 문제는 아주 소량으로 존재하는 NK세포를 고활성·고순도로 분리해 대량 배양하는 것 자체가 어렵다는 점이다. NK세포는 치료 효과나 안전성이 입증되지 않아 ‘먼 훗날’이란 꼬리표가 붙어왔다.◇ 안전성과 치료효과 입증하지만 최근 들어 NK세포는 그동안 따라붙었던 의문부호를 벗겨 내며 치료제로 가능성을 높이고 있다. 그동안에는 NK세포 안전성을 증명할 수가 없어 문제가 됐다. 치료제로서 어떤 물질을 생체에 투약하려면 체내 분포, 대사, 배설, 약리효과 등에 대한 안전성이 입증돼야 한다. 보통 세포에선 형광 물질 등을 표지해 세포 이동 경로나 분포를 살펴보는 방식으로 안전성을 확인한다.하지만 NK세포는 외부 염료, 형광 물질을 받아들이지 않아 표지가 되지 않았다. 한국기초과학지원연구원(KBSI)과 한국화학연구원은 공동연구를 통해 전기침공법과 나노입자를 사용해 NK세포를 관찰하는 데 성공했다. 이 결과는 2020년 11월 미국화학회(ASC) 학회지에 게재됐다.안전성이 입증되자 NK세포치료제 임상에 속도가 붙었다. 엔케이맥스는 지난해 육종암 미국 임상 1상에서 환자 9명에 자사 NK세포치료제 ‘수퍼NK’를 투여했다. 전체 임상환자 가운데 6명에서 안정병변(SD)이 확인됐다. 독일 머크·화이자와 공동진행한 코호트 4에선 18명의 육종암 환자 중 완전관해(CR) 1명, 부분관해(PR) 1명, SD 8명이 확인돼 질병통제율(DCR) 66.7%를 기록했다. CAR-T가 고형암에선 전혀 치료 효과가 없었던 것이 비춰 고무적인 결과다. 전체 암종의 95%가 고형암이고, 나머지 5%가 혈액암이다.한발 더 나아가 엔케이맥스는 임상에서 NK세포치료제의 안전성을 입증했다. 엔케이맥스는 육종암 환자에게 34개월간 총 36차례 ‘SNK+키트루다’를 병용요법을 실시했다. 두 치료제 병용투여로 완전관해(CR) 판정을 받은 육종암 환자는 34개월째 암이 재발하지 않고 있다. 이 기간 해당 환자에게선 어떠한 독성반응과 부작용이 나타나지 않았다. ◇ 대량배양 기술 확보...동종세포 임상 개시 예고상업화에도 상당한 진전을 나타내고 있다. 엔케이맥스는 NK세포 고활성·고순도 분리 배양에 성공했다. 전체 혈액에서 NK세포 비중은 4%에 불과하다. NK세포엔 배지를 주는 여타 세포배양 방식이 통하지 않았다.엔케이맥스는 지난 2016년 이경미 고려대 의대 교수로부터 NK세포 배양 기술을 10억원에 사들였다. 이 기술은 NK세포에 특정 암 세포주를 제공해 짧은 시간에 대량 배양시킨다. 엔케이맥스는 1번 배양으로 최소 8만 도즈에서 최대 40만 도즈 분량의 NK세포 치료제 생산 기술을 보유했다. NK세포 1회 배양에 걸리는 시간은 45~46일에 불과하다.박상우 엔케이맥스 대표는 “처음 기술도입했을 때엔 10명 중 6명만 NK세포가 배양됐다”면서 “하지만 자체 연구개발을 거쳐 지금은 10명 배양을 시도하면 10명 다 배양된다”고 설명했다. 이렇게 배양에 성공한 NK세포는 치료제로 재탄생했다.지씨셀(144510) 역시 NK세포치료제 대량배양에 성공했다. 지씨셀 관계자는 “여타 개발사들은 환자의 말초혈액을 이용해 NK세포 배양을 시도했지만, 대부분 대량배양에 실패했다”면서 “반면 우린 제대혈을 이용해 NK세포 대량배양에 성공했다”고 말했다. 그는 제대혈이 말초혈액 대비 NK세포 생산 수율, 높은 생존율, 강력한 항암 활성 등에서 우수하다고 강조했다.지아이이노베이션 관계사인 지아이셀은 지난해 2월 NK세포를 200ℓ급으로 대량 배양하는데 세계 최초로 성공했다. 회사에 따르면 1도즈당 10억 개 NK세포가 들어가도록 치료제를 구성할 경우 1번 공정을 수행할 때마다 400바이알(vial)까지 완성할 수 있다. 현재는 미국 바이오 기업과 500ℓ급 NK세포 치료제 생산을 위한 공정개발을 진행 중이다.자가·동종 NK세포 치료 모식도, (제공=케이프투자증권)동종 NK세포를 이용한 임상도 곧 진입한다. 엔케이맥스는 지난해 10월 미국 식품의약국(FDA)로부터 육종암 환자를 대상으로 동종NK 세포치료제 1상 임상시험계획(IND)을 승인받았다. 지난해 12월엔 식품의약품안전처로부터 위암환자를 대상으로 한 동종NK 세포치료제 1/2a상 IND를 승인받았다. 엔케이맥스는 NK세포 생산 GMP 시설은 국내 1300도즈(자가), 1만5000도즈(동종), 미국 3600도즈(자가) 규모를 보유 중이다.박 대표는 “임상에 성공하면 동결제형 형태로 치료제를 대량공급할 수 있어 시장가치가 더욱 올라갈 것”이러면서 “면역거부반응과 부작용이 없는 NK세포 고유 특성상, 동종(타인)세포도 성공할 가능성이 높다”고 판단했다.지씨셀이 현재 임상 중인 재발성림프종 NK세포치료제 AB-101은 동종유래 NK세포치료제다. 지씨셀은 1명의 환자로부터 얻은 제대혈을 원료로, NK세포치료제 8000~2만 바이알(병)을 생산할 수 있다. 즉. 환자 1명을 통해 최대 1000명분의 치료제를 생산할 수 있단 얘기다.오승택 케이프투자증권 연구원은 “노바티스 CAR-T 치료제 ‘킴리아’는 3억~5억원에 달한다”면서 “또 면역원성, 싸이토카인 방출 증후권, 부작용이 보고된 바 있다”고 설명했다. 이어 “동종 CAR-T는 공여자 T세포가 환자 세포를 공격하는 이식편대숙주질환 발생 위험이 있다”면서 “NK세포치료제는 CAR-T가 가진 한계점에 대한 대안”이라고 강조했다.
- 비엘, 청국장으로 전범기업 100년 기술 제쳐...1조 시장 석권 시간문제
- [이데일리 김지완 기자] ‘바실러스 서브틸러스’. 우리나라에선 고초균으로 불린다. 1997년 11월 20일 네이처(Nature)에 바실러스 서브틸러스 유전자 청사진이 공개됐다.세계 최고 수준의 연구 성과를 공유하는 네이처에 바실러스 서브틸러스 유전자 청사진이 실린 이유는 인류가 발견한 가장 우수한 유익균이기 때문이다. 바실러스 서브틸러스는 면역글로불린(IgM·IgG·IgA)을 활성화해 나쁜 세균·바이러스 등을 막아낸다.이도영 비엘 연구개발본부장(상무, 이학박사)이 자사 폴리감마글루탐산에 대해 설명 중이다. (사진=김지완 기자)비엘(142760)은 세계 1위 기술력을 앞세워 글로벌 1조원 규모의 폴리감마글루탐산 시장을 정조준했다. 폴리감마글루탐산은 바실러스 서브틸러스균이 생산한 물질이다.3일 업계에 따르면, 비엘은 지난달 23일(현지시각) 미국 식품의약국(FDA)에 폴리감마글루탐산을 신규 건강기능식품원료(NDI)로 등록 신청했다. NDI(New Dietary Ingredients)는 새로운 건강식품 원료의 미국 내 사용을 허가하는 제도다. 심사기간은 통상 75일이 소요된다, 비엘은 오는 3월경이면 폴리감마글루탐산의 FDA NDI 등록 절차가 마무리될 것으로 관측했다.◇ 염증 자극 없이 면역 강화바실러스 서브틸러스균은 생명력이 강력해 150도 이상 가열해도 죽지 않는다. 또, 여타 미생물과 달리 대장까지 도달하는 강력한 생명력을 가지고 있다. 바실러스 서브틸러스는 주로 된장, 청국장, 낫또 등에서 많이 발견된다. 된장국을 먹으면 우리 속이 편해지고 배변이 잘되는 것이 모두 바실러스 서브틸러스 활동 덕분이다.일본은 일찍이 바실러스 서브틸러스에 주목하고 이를 연구해왔다. 전범기업인 아지노모토는 ‘폴리감마글루탐산’(γ-PGA)으로 건기식을 만들어 미국을 비롯한 세계 각지에 판매 중이다. 아지노모토는 1868년에 설립돼 세계 29개국에 지사를 두고 있다. 특히, 폴리감마글루탐산이 속한 아미노산 분야에선 세계 1위 기술력을 자랑한다. 아지노모토의 연간 매출액은 1조엔(10조원)에 이른다.이도영 비엘 연구개발본부장(상무, 이학박사)은 “연구자 입장에선 폴리감마글루탐산은 신기한 물질”이라며 “인체 면역세포 기능을 강화하기 위해선 체내 염증이 증가하거나 염증 인자 자극을 필요로 한다”고 설명했다. 그는 이어 “우리 몸에 염증이 생기면 NK세포, T세포, B세포, 수지상세포, 대식세포 등의 면역세포 활동이 강해지는 것과 같은 원리”라며 “하지만 폴리감마글루탐산은 인체 염증 인자를 자극하지 않으면서도 면역 기능을 강화시킨다”고 부연했다.◇ 日 아지노모토 뛰어넘어놀라운 건 비엘이 이미 20년 전부터 아지노모토를 넘어섰다는 평가를 받고 있다는 점이다. 이 본부장은 “아지노모토가 낫또에서 추출한 폴리감마글루탐산 분자량이 70만달튼”라면서 “우리가 청국장에서 추출한 폴리감마글루탐산 분자량은 200만달튼”이라고 비교했다. 1달튼은 수소원자 1개의 질량을 의미한다.비엘은 초고분자량 폴리감마글루탐산을 찾기 위해 전국 수백 종의 청국장을 수집했다. 비엘의 이런 노력 끝에 경북 안동에서 고분자량의 폴리감마글루탐산 생산균주를 발견했다.비엘이 발견한 생산 균주는 지금까지 발견한 폴리감마글루탐산 가운데 가장 생산성이 뛰어났다. 분자량도 알려진 미생물 생산 폴리감마글루탄산 중 가장 큰 것으로 나타났다. 학계에선 이를 두고 기존 ‘바실러스 서브틸러스’와 구분해 ‘바실러스 서브틸러스, 청국장’(Bacillus subtilis, chungkookjang)이란 학명을 붙였다.단순히 분자량이 많다고 해서 면역기능이 강화되는 건 아니냐고 반문하자, 이 본부장은 “어떤 바이러스에 감염된 세포나, 암으로 돌연변이된 세포를 제거할 땐 인터페론 감마가 직접 작용한다”면서 “실험결과, 폴리감마글루탐산 분자량 200만달튼에서 인터페론 감마가 가장 활발하게 작용하는 것을 확인했다”고 설명했다.분자량 200만달튼의 폴리감마글루탐산을 주입한 생쥐에게서 면역세포 자극 물질인 인터페론 감마 레벨이 높아지는 것을 알 수 있다. 대조군은 100만개, 무주입(PBS). (자료=비엘)그는 이어 동물실험 결과지를 내밀었다. 이 자료에서 비엘의 분자량 200만달튼의 폴리감마글루탐산은 분자량 70만달튼의 폴리감마글루탐산 대비 약 3배 이상의 인테페론 감마가 활성화됐다. 인터페론 감마는 바이러스 복제를 직접적으로 억제하며, 면역세포를 자극한다. 인터페론 감마 자극으로 T세포, NK세포 같은 면역세포가 활성화돼 면역력이 증강되는 것이다.◇ 원료·완제품 투트랙 공략비엘은 한발 더 나아가, 암세포를 주입한 마우스에 분자량 200만달튼의 폴리감마글루탐산을 주입했다. 그 결과 피부암과 자궁경부암 크기가 현저히 감소했다. 비엘의 폴리감마글루탐산에 암세포 파괴능까지 있단 사실을 확인한 것이다.비엘은 분자량 200만달튼의 폴리감마글루탐산을 주성분으로 한 건기식 ‘면역88 골드’를 국내에서 판매 중이다. 면역88 골드의 연 매출은 100억원에 이른다.비엘의 폴리감마글루탐산 FDA NDI 제출은 미국 건기식 시장을 본격 공략하겠다는 것을 의미한다. 정확하게는 우수한 제품력을 앞세워 아지노모토의 폴리감마글루탐산 시장 패권 도전으로 보는 것이 맞다. 시장조사기관에 따르면, 세계 폴리감마글루탐산 시장 규모는 식품, 의약 등을 합쳐 8억1000만달러(1조원)로 추산된다.비엘 관계자는 “폴리감마글루탐산에 대한 효능은 미국 건기식 업계에서도 널리 알려져 시장 침투가 용이할 전망”이라면서 “미국 로컬 건기식 업체에 폴리감마글루탐산 원료를 공급하는 것과 에이전시 계약을 통한 아마존·훌푸드·코스트코 등에 완제품을 공급하는 투트랙 전략으로 시장 침투를 계획하고 있다”고 밝혔다. 이어 “이미 많은 업체와 계약 관련 논의가 진행돼, NDI 승인 직후 매출 발생을 기대할 수 있을 것”이라고 덧붙였다.
- GC셀, 美 아티바에 T세포 림프종 신약 기술수출
- [이데일리 석지헌 기자] 지씨셀(144510)은 미국 관계사 아티바 바이오테라퓨틱스와 T세포 림프종 치료제에 대한 기술수출 계약을 체결했다고 4일 밝혔다.‘AB-205’는 T세포 림프종에서 발현하는 CD5를 타깃하는 키메라 항원 수용체(Chimeric Antigen Receptor, CAR)를 장착한 동종 제대혈 유래 NK세포치료제다.현재 T세포 림프종은 항암화학요법 외에 사용할 수 있는 치료옵션이 거의 없고 미충족 의료수요가 매우 큰 질환이다. CAR-T 세포치료제가 개발되고 있으나 배양 및 제조상의 어려움으로 이를 극복할 신규 모달리티로 Off-The-Shelf(기성품)형태의 CAR-NK치료제가 주목받고 있다.GC셀의 독자적인 CAR-NK플랫폼 기술로 개발중인 CD5 타깃 CAR-NK치료제는 CAR-T치료제 대비 비임상시험에서 부작용 감소와 뛰어난 효과를 확인해, T세포 림프종에 대한 혁신신약(first-in-class)으로 기대된다.GC셀은 아티바와 협력해 국내 및 FDA 가이드라인을 충족하는 임상 1상을 주도하게 되며, 이후 아티바와 GC셀은 각각 북미 및 아시아 시장에서 임상 2상을 진행해 공동개발한다는 계획이다.박대우 GC셀 대표이사는 “아직 국내에서는 동종 CAR-NK세포치료제에 대한 성과가 미미하지만, GC셀은 ‘AB-205’ 국내 임상 추진과 빠른 상용화를 통해 한번 더 글로벌 경쟁력을 입증할 계획”이라며 “GC셀과 아티바는 전략적 제휴 관계를 통해 글로벌 경쟁력을 강화하고 있으며, 그 성과로 머크(MSD)와의 공동연구개발도 순조롭게 진행하고 있다”고 말했다.프레드 아슬란(Fred Aslan) 아티바 CEO는 “GC셀과 아티바는 최적의 파트너로 각자의 분야에서 R&D와 임상/사업 개발에 최적의 시너지를 발휘하고 있으며, 전략적인 타깃 시장 설정을 통해 혁신신약 개발이라는 공동의 목표를 향해 나아가고 있다”고 말했다.GC셀과 아티바는 이미 제대혈 유래 NK세포치료제 ‘AB-101’, HER2 타깃 CAR-NK치료제 ‘AB-201’, CD19 타깃 CAR-NK치료제 ‘AB-202’에 대한 기술수출 계약을 체결한바 있다. 이번 계약을 통해 4번째 파이프라인으로 CD5 타깃 CAR-NK치료제 ‘AB-205’을 추가 개발하게 됐다.현재 ‘AB-101’은 미국 1/2상 임상시험을 진행중이며, ‘AB-201’에 대한 IND(임상시험계획)도 FDA 승인 받아 올해부터 미국 1/2상 임상시험에 진입할 예정이다. 또한 양사는 다국적 제약사 머크(MSD)와 CAR-NK치료제에 대한 공동연구개발을 진행하고 있다.
