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- 나도 모르게... 치사율 30%의 ‘연쇄상구균 독성쇼크증후군’?
- [이데일리 이순용 기자] 날씨가 따듯해지면서 해외여행객이 증가하는 가운데, 최근 일본에서 발생이 증가하고 있는 ‘연쇄상구균 독성쇼크증후군(Streptococcal Toxic Shock Syndrome, STSS)’의 국내 전파 우려가 커지고 있다. 초기 증상은 가볍지만, 순식간에 침습적으로 악화할 수 있는 ‘연쇄상구균 독성쇼크증후군’에 대해 순천향대 부천병원 감염내과 박성희 교수의 질의응답으로 알아본다.Q. ‘연쇄상구균 독성쇼크증후군’은 무엇인가요?‘연쇄상구균 독성쇼크증후군’은 A군 연쇄상구균(Group A Streptococcus)에 의해 발생하는 침습적 감염질환이다. 연쇄상구균의 독소로 인해 ‘염증성 사이토카인’이 체내에 분비되면서 심각한 염증반응을 일으켜 다발성 장기부전과 쇼크가 발생한다. 연쇄상구균은 보통 호흡기나 연조직 등에 가벼운 감염을 일으키는 균이지만, 괴사성 연조직염, 균혈증, 폐렴 등 침습적인 질환을 일으키기도 하며, 그중 최대 1/3이 ‘연쇄상구균 독성쇼크증후군’으로 진행한다. 특히 괴사성 근막염 환자 약 절반이 ‘연쇄상구균 독성쇼크증후군’으로 진행된다.Q. 주요 증상은 무엇인가요?A군 연쇄상구균에 의한 인후두염은 발열, 인후통, 구역, 구토 등 증상과 편도 발적, 부종, 목 부위 림프절 크기 증가, 전신 발진 등이 동반된다. 가벼운 경우 인플루엔자 등 바이러스 감염과 감별이 어려울 수 있다. 일부 환자에서 급성 류마티스열, 사구체신염, 괴사성 근막염, 균혈증, 중이염 등 합병증이 발생하며, 이중 일부가 ‘연쇄상구균 독성쇼크증후군’으로 진행한다. ‘연쇄상구균 독성쇼크증후군’은 빠르게 쇼크 및 장기부전이 진행되며, 혈압 저하, 빈맥, 발열, 의식 저하와 신부전, 간부전, 호흡부전, 파종성 혈관 내 응고 등이 나타날 수 있다.Q. 국내에도 자주 발생하나요?아직 국내 발생 사례가 많지는 않다. 동일한 원인병원체인 A군 연쇄상구균에 의한 성홍열 국내 환자는 2023년 810명으로 매우 낮은 발생률을 보였다. 2000년 이후 성홍열 감염으로 인한 합병증이 보고된 사례는 총 4건이며, 이중 ‘연쇄상구균 독성쇼크증후군’ 의심 사례는 2건이었다.Q. 사망률이 높은 편이라던데?침습적 A군 연쇄상구균 감염으로 인한 사망률은 약 25~48%이며, ‘연쇄상구균 독성쇼크증후군’의 경우 사망률이 30~79%에 이른다. 소아보다 성인의 치명률이 더 높은 편이다.Q. 주요 감염 경로는 어떻게 되나요?점막, 피부 상처 부위를 통한 직접 접촉이다. 비말을 통한 호흡기 감염도 가능하다. 환자와 밀접 접촉했을 경우 2차 감염도 가능하지만, 사람 간 지속적 전파는 드문 편이다.Q. 주요 위험 인자가 있다고?침습적 A군 연쇄상구균 감염은 고령, 당뇨, 암 등으로 인한 면역력 저하가 주요 위험인자다. 또한 최근 수술력, 화상, 피부 상처, 비만, 스테로이드 사용, 심혈관질환, HIV 감염 등도 위험을 높인다. 수두, 인플루엔자 등 선행 바이러스 감염 후에도 발병 위험이 증가한다.Q. 어떻게 진단하나요?A군 연쇄상구균 인후두염은 인후배양검사, 신속항원검사, 분자진단검사 등을 통해 진단하며, 침습성 A군 연쇄상구균 감염의 경우 혈액이나 상처 부위, 흉수, 심낭액, 관절액, 뇌척수액 등의 체액에서 A군 연쇄상구균이 배양되었을 때 진단한다. ‘연쇄상구균 독성쇼크증후군’은 저혈압, 다발성 장기부전의 소견을 보이면서 혈액, 상처 부위, 조직 등의 배양검사에서 A군 연쇄상구균이 배양되었을 때 진단한다.Q. 어떻게 치료하나요?치료는 쇼크에 대한 신속한 보존적 치료와 항생제 사용이 필요하다. 또한, 괴사성 연조직염, 괴사성 근막염 등이 동반된 경우라면 조기에 괴사 부위 수술 치료를 함께 시행하는 것이 중요하다. 그 외 면역글로불린 사용 등 적극적인 보조적 치료를 시행할 수 있다. 조기 발견과 치료가 생존율을 높일 수 있다.Q. 예방법이 있나요?A군 연쇄상구균 백신은 아직 개발되지 않았으므로, 균에 감염되지 않도록 감염 예방 수칙을 잘 지키는 것이 중요하다. 기침 예절 실천, 올바른 손씻기, 씻지 않은 손으로 눈, 코, 입 만지지 않기 등이다. 상처 관리, 수두 · 인플루엔자 예방접종도 도움이 된다. 감염 환자와 가까운 접촉을 한 일부 사람들에게는 예방적 항생제 투여를 고려하는 경우도 있다. 박성희 교수는 “질병관리청은 사람 간 접촉을 통한 전파가 드물어 국내 확산 가능성은 낮을 것으로 예측했다. 그러나 최근 일본에서 유병률이 급격히 증가하고 있고, 동일 원인균으로 인한 합병증 발생 가능성도 있으므로 국내외 발생 동향에 대한 면밀한 모니터링이 필요하다”고 말했다. 이어 “‘연쇄상구균 독성쇼크증후군’은 치명률이 매우 높으므로 예방이 가장 중요하며, 해외여행객이나 감염 환자와 접촉한 사람은 감염 예방 수칙을 철저하게 준수하고, 의심 증상이 발생하면 신속하게 의료기관에 방문해 초기 발견 및 치료를 받아야 한다”고 강조했다.
- ‘초고령 사회’ 초읽기... 꼭 필요한 예방접종은?
- [이데일리 이순용 기자] “지하철의 일반석과 노약자석의 위치가 바뀌겠다”는 웃지 못할 얘기가 점점 현실이 되고 있다. 통계청에 따르면 국내 65세 이상 인구(고령인구)는 2020년 815만 명에서 2025년 1000만 명, 2035년 1500만 명을 각각 넘어설 전망이다. 이렇게 되면 국내 고령인구가 전체 인구에서 차지하는 비율은 2020년 16.1%에서 2025년 초고령 사회 기준인 20%를 넘어선 뒤 다시 약 10년 후 30%를 훌쩍 뛰어넘게 된다. 전 국민 10명 중 3명을 65세 이상 인구가 차지하는 셈이다. 유엔(UN)은 고령인구 비율이 7% 이상이면 고령화 사회, 14% 이상은 고령 사회, 20%를 넘으면 초고령 사회로 분류한다. 노인은 아이들과 마찬가지로 면역력이 취약한 계층으로 꼽힌다. 김윤정 가톨릭대학교 인천성모병원 감염내과 교수는 “건강관리에 있어 예방접종보다 중요한 것은 없다”며 “적절한 예방접종만으로도 코로나19, 폐렴, 대상포진, 인플루엔자, 파상풍 등 감염병으로 인한 노인 사망률을 효과적으로 줄일 수 있다”고 강조했다. ◇코로나바이러스감염증-19코로나바이러스감염증-19(이하 코로나19)에 대한 경계심은 크게 떨어졌지만, 코로나19의 위협은 여전히 지속되고 있다. 실제 올해 발생한 바이러스성 입원환자 중 코로나19 환자 비율은 34.7%로 가장 많았다. 독감(15.8%)의 두 배가 넘는 수준이다. 질병관리청에 따르면 65세 이상 인구의 코로나19 치명률은 0.15%로 65세 미만의 약 40배의 달한다. 올해 1월 첫째 주부터 8주간 수집된 급성호흡기감염증 감시 결과에서도 코로나19 입원환자 중 65세 이상이 약 67%로 나타났고, 낮은 중증화율과 치명률을 보인 오미크론 유행 당시에도 사망자의 90% 이상을 60세 이상이 차지했다. 최근 질병관리청은 현재 유행하는 변이(JN.1)에 대한 백신의 효과성, 면역저하자 등 고위험군의 짧은 면역 지속 기간 등을 고려해 2024년 상반기 코로나19 접종계획을 수립 발표했다. 이에 따라 4월 15일부터 마지막 코로나19 백신 접종일로부터 3개월이 지난 65세 이상 고령층과 면역저하자 중 5세 이상이면서 23-24절기 업데이트된 백신 접종자, 지난 동절기 미접종자를 대상으로 코로나19 추가접종이 진행되고 있다. 접종 백신은 현재 국내와 전 세계에서 유행 중인 변이에 맞춘 XBB.1.5 화이자·모더나 백신이다. XBB.1.5 백신을 접종한 65세 이상 고령층은 미접종자 대비 감염·입원·중증 예방 효과가 높은 것으로 확인됐다. 백신 접종자의 감염 위험은 미접종자의 3분의 1 수준인 32.5%였고, 입원 예방 효과 73.5%, 중증 예방 효과 78.1%로 높게 나타났다. 김윤정 교수는 “다만 백신 접종 후 수개월이 지나면 항체면역이 감소할 수 있고, 기존 면역을 회피하는 변이 바이러스가 지속해서 등장하고 있는 만큼 고위험군에서 연간 충분한 면역수준을 유지하는 데 추가접종이 도움이 될 수 있을 것”이라고 말했다. ◇폐렴구균폐렴구균(Streptococcus pneumoniae)은 폐렴을 비롯해 정맥동염, 중이염, 수막염 등 침습적 감염을 일으키는 주요 원인균이다. 건강한 성인에서는 대부분 증상을 일으키지 않지만 면역력이 약한 고령층이나 영유아에서 침습적 감염을 일으키며 치명적일 수 있다. 폐렴구균은 대개 무증상 보균자의 비인두에 집락화돼 있다가 호흡기 비말을 통해 사람에서 사람으로 전파된다. 폐렴구균 예방접종은 보건소나 지정 의료기관에서 무료접종하는 23가 다당질 백신과 일반병원에서 접종하는 13가 단백접합 백신으로 나뉜다. 23가 다당질 백신은 다양한 혈청형의 감염 예방을 기대할 수 있다는 장점이 있는 반면, 접종 후 1년이 지나면 항체 역가가 감소하기 시작해 5년 후에는 재접종이 필요하다는 게 단점이다. 13가 단백접합 백신은 23가 다당질 백신의 한계를 보완한 백신으로 1회 접종만으로도 효과적인 폐렴구균 감염 예방을 기대할 수 있다. 김 교수는 “현재 기존 13가 단백접합 백신에 혈청형이 추가된 15가 단백접합 백신이 국내에 도입됐고, 미국에서 허가된 20가 단백접합 백신이 국내 도입될 예정으로, 앞으로 보다 넓은 혈청형의 폐렴구균성 질환을 예방할 수 있을 것”이라고 기대했다. ◇대상포진대상포진은 ‘띠 모양의 발진’이라는 뜻이다. 과거 수두에 걸렸거나 수두 예방접종 한 사람에서 수두-대상포진 바이러스(VZV, Varicella Zoster Virus)가 완전히 없어지지 않고 감각 신경절로 이동해 잠복 상태로 존재하다가 면역력이 약해지면 다시 바이러스가 재활성화되면서 발생한다. 붉은 반점, 수포, 농포 등 다양한 피부병변과 신경통을 일으킨다. 성인의 90% 이상이 수두-대상포진 바이러스를 가지고 있다. 대개 나이가 들거나 몸이 지치고 피로한 경우, 면역억제제 치료를 받고 있는 경우 재활성화된다. 보통 45세 이후 급격히 증가해 70대에서 가장 많이 발생한다. 대상포진 예방접종은 만 50세 이상에서 접종이 권장된다. 대상포진을 앓은 적 없는 65세 이상 노인 3만8000여 명을 대상으로 예방접종 후 3.1년간 추적 관찰한 결과, 대상포진 발생률이 51% 감소했다. 50~59세 70%, 60~69세 64%, 70~79세는 42%, 80세 이상 18% 감소 효과를 보였다. 또 백신 접종 시 대상포진을 앓아도 증상이 약했고, 대상포진 후 신경통 같은 후유증 발생도 최대 74% 줄었다. ◇인플루엔자인플루엔자(Influenza)는 급성 인플루엔자 환자가 기침이나 재채기를 할 때 분비되는 호흡기 비말(droplet)을 통해 사람에서 사람으로 전파된다. 따라서 인플루엔자 환자와 밀접하게 접촉할 때 감염 가능성이 높다. 흔한 증상은 갑작스러운 발열(38℃ 이상), 두통, 전신쇠약감, 마른기침, 인후통, 코막힘, 근육통 등이다. 인플루엔자 예방접종은 지정 의료기관이나 보건소에서 쉽게 할 수 있다. 인플루엔자 예방백신 무료접종 대상은 만 65세 이상 노인, 생후 6개월~12세 어린이, 임신부 등이다. 인플루엔자 유행이 주로 12월에 시작되고, 접종 2주 후부터 예방 효과가 나타나 약 3~12개월(평균 6개월) 유지되는 점을 감안하면 늦어도 11월까지 가까운 동네 의료기관에서 예방접종을 완료하는 것이 좋다. 김 교수는 “겨울철 주로 유행하는 인플루엔자를 예방하는 가장 효과적인 방법은 인플루엔자 백신을 접종하는 것이다”며 “65세 이상 고령자에서는 낮은 백신 효능을 극복하기 위해 2023년 개정된 대한감염학회 가이드라인에서는 고면역원성 인플루엔자 백신 접종을 권고하고 있다”고 했다. ◇파상풍파상풍은 상처에 침입한 균이 생성하는 독소가 사람의 신경에 이상을 유발해 근육 경련, 호흡 마비 등을 일으키는 감염성 질환이다. 토양이나 분변에 있는 파상풍균이 피부나 점막의 상처로 들어가 발생한다. 넘어져 상처가 났을 때, 피어싱이나 타투를 했을 때, 곤충에 쏘였을 때도 감염된다. 최근 생활환경 개선으로 발생률은 크게 낮아졌지만, 아직도 연간 10~20건 정도가 보고된다. 고령자나 영유아의 경우 일단 감염되면 예후가 좋지 않은 만큼 예방이 중요하다. 김윤정 교수는 “과거 파상풍 예방접종 기록을 확인해 파상풍균 독소에 대한 면역력이 충분하지 않다고 판단되는 경우 예방백신인 파상풍 톡소이드 접종을 받는 것이 좋다”며 “다만 면역 유지를 위해서는 10년마다 재접종이 필요하다”고 말했다.
- LG화학, 유바이오로직스와 '백신 국산화' 맞손
- [이데일리 김승권 기자] LG화학(051910)이 전량 수입에 의존하고 있는 영아용 혼합백신 개발에 속도를 내기 위해 유바이오로직스와 손을 잡는다. LG화학은 6가 혼합백신 ‘LR20062’의 핵심 항원인 ‘정제 백일해’ 원액 생산을 유바이오로직스에 위탁하는 계약을 체결했다고 25일 밝혔다. ‘LR20062’는 디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비, 뇌수막염, B형간염 등 6개 감염질환을 예방하는 백신으로 국내에서 보편적으로 사용되는 5가(디프테리아, 파상풍, 백일해, 소아마비, 뇌수막염) 백신 대비 접종 횟수를 2회 줄일 수 있다. 이번 계약에 따라 LG화학은 유바이오로직스에 정제 백일해 균주 제공, 원액 제조공정 및 시험법 기술을 이전하고 이를 바탕으로 유바이오로직스는 임상 3상 단계부터 백일해 원액을 LG화학에 공급할 예정이다. LG화학은 장기적 원액 확보를 위해 유바이오로직스 GMP(제조·품질관리기준) 인증 시설 구축에도 추가적인 투자를 진행할 계획이며, 상용화 이후 연간 최대 2천만 도즈를 공급받게 될 것으로 예상하고 있다.LG화학 스페셜티케어 사업부장 박희술 전무(사진 왼쪽)와 유바이오로직스 백영옥 대표가 백신 원액 임상시료 CMO 계약 체결 기념사진을 촬영하고 있다. (사진=엘지화학)현재 LG화학은 ‘LR20062’ 1상을 마치고 연내 2상 진입을 전망하고 있다. LG화학이 유바이오로직스와 손을 잡은 것은 해외 제조사의 국가별 차별적 공급전략, 품절 이슈 등이 국내 백신 수급에 절대적 영향을 미치는 상황에서 고객이 선호하는 혼합백신을 적기 개발해 안정적인 국내 공급망 역할을 하기 위해서다. LG화학은 백일해 원액 자체 제조시설 구축과 위탁 생산을 종합적으로 비교 분석, 적기 개발 관점에서 위탁 생산이 더 적합한 것으로 판단하고 유바이오로직스와 협력을 논의해왔다.현재 6가 혼합백신 국내 공급사는 다국적 제약사 단 한 곳에 불과해 중장기 수요 대응을 위한 추가 공급사의 필요성이 크게 대두되고 있는 상황이며, LG화학은 이번 협력을 바탕으로 ‘LR20062’를 2030년 국내 상용화할 계획이다.LG화학 스페셜티-케어 사업부장 박희술 전무는 “국내 대표 백신기업인 유바이오로직스와 긴밀한 협력을 통해 임상개발에 한층 속도를 낼 것”이라며, “국내 백신 수급난 우려 속에서 우리 아이들이 안정적으로 필수백신을 접종할 수 있는 환경 마련에 적극 기여할 것”이라고 말했다. 한편, ‘LR20062’ 1상 결과 대조군인 기(旣) 상용 6가 혼합백신과 유사한 안전성, 면역원성이 확인된 바 있다.
- 5월 1일부터 병원서 마스크 벗는다…코로나19 위기단계 하향
- [이데일리 이지현 기자] 5월 1일부터 코로나19 위기단계가 현행 ‘경계’에서 가장 낮은 단계인 ‘관심’으로 하향된다. 2020년 1월 20일 국내에서 첫 확진자가 발견되며 ‘관심’에서 ‘주의’로 격상된 이후 4년 3개월여만에 1단계로 돌아가는 것이다. 이에따라 앞으로 의료기관 내 마스크 착용 의무가 권고로 전환된다.최근12주 코로나19 검사 양성자 발생 현황(명)◇ 확진자 3000명 이하로… 독감처럼 관리코로나19 중앙사고수습본부는 19일 지영미 주앙방역대책본부장 겸 질병관리청장 주재로 회의를 열고 이같은 안건을 통과시켰다.코로나19 신규 양성자는 4월 첫주 2962명으로 3000명대 이하로 감소했다. 질병청은 코로나19 오미크론의 하위 변위인 JN.1이 1월 말부터 현재까지 계속 우세해 단기간 급증 가능한 변이가 확인되지 않은 상황이라고 판단했다. 게다가 치명률(0.06%)과 중증화율(0.15%)이 지속하고 있는 점도 주목했다. 여기에 미국, 일본 등 대부분의 국가가 코로나19 비상대응체계를 해재하고 있는 상황도 반영했다. 특히 미국 CDC는 기존 ‘5일 권고’에서 ‘발열이 없고, 증상이 호전된 후 24시간 경과 시까지’로 완화한 코로나19 격리 지침을 발표한 바 있다.위기단계 하향으로 앞으로 방역조치 관련 법적 의무가 해제되고 자율적 방역 실천으로 전환된다. 확진자의 경우 검체채취일로부터 5일간 격리했지만, 앞으로는 기침, 발열, 두통 등이 호전된 경우 24시간 경과 시 일상생활이 가능하다. 다만 중증의 증상을 보이거나, 면역저하자 등의 경우 의사의 판단에 따라 등교, 등원, 출근 제한 기간을 두기로 했다. 이 기간은 독감 기준과 동일하다.손영래 중수본 상황총괄단장은 “격리 권고 완화 조치가 격리와 휴식이 필요 없다는 의미가 아니다”며 “아프면 쉬는 문화가 계속 우리 사회에 정착되어야 한다”고 강조했다.병원급 의료기관 및 입소형 감염취약시설의 실내에서 마스크 착용이 의무였으나, 5월 1일부터 권고로 전환된다. 또한, 감염취약시설 입소자 선제검사 의무도 감염취약시설 종사자, 보호자(간병인)과 동일하게 권고로 바뀐다.의료지원체계는 계절 독감과 동일한 수준의 일반의료체계 편입을 목표로 하되, 과도기적 단계로 고위험군 보호를 위해 검사비·치료비 부담을 최소화하는 방향으로 조정한다.코로나19 검사비의 경우, 우선 무증상 선별검사가 필요 없는 방역 상황을 고려해 무증상자에 대한 검사비 지원은 없어진다. 유증상자 중 60세 이상 어르신과 같은 먹는치료제 대상군과 의료취약지역소재 요양기관, 응급실 내원환자, 중환자실 입원환자에 대해서는 신속한 검사를 위해 신속항원검사(RAT)를 종전처럼 6000~9000원 정도 지원한다. 먹는치료제 대상군의 확진을 위한 PCR 검사의 경우 건강보험을 적용하나, 한시적으로 지원되던 본인부담 지원은 종료된다. 앞으로 1만~3만원 정도의 자가부담이 예상된다. ◇ 입원치료비 건강보험 적용…치료제 5만원입원치료비의 경우 건강보험을 계속 적용한다. 다만, 일부 중증환자에 대해 지원하던 국비 지원은 종료하되, 일정 기준을 넘으면 그 차액을 돌려주는 본인부담상한제를 통해 부담은 최소화된다.코로나19 고위험군을 대상으로 지원되고 있는 팍스로비드 등 치료제의 경우 건강보험 적용을 위한 등재 절차가 진행되고 있으나, 등재 전까지 과도기에는 일부 본인부담금을 산정한다. 치료제 3종의 약가를 사용빈도에 따라 가중평균한 약가의 약 5% 수준인 5만원이 부과된다. 다만 의료급여 수급권자 및 차상위 본인부담경감대상자에 대해서는 무상지원을 유지한다.백신은 2023~2024절기 접종까지만 전국민 무료접종을 유지한다. 2024~2025절기 백신접종부터는 65세 이상 고령층, 면역저하자 등 고위험군에 한해 무료 접종한다.앞으로 코로나19는 인플루엔자 등과 같은 기타 호흡기 감염병과 함께 호흡기 표본감시체계를 통해 발생 추이를 감시한다. 코로나19 ‘경계’ 단계에서 한시적으로 운영하던 코로나19 양성자 감시체계는 종료된다. 코로나19 표본감시 현황은 매주 목요일 감염병 포털 내 감염병 소식란에 올라오는 감염병 표본감시 주간 소식지를 통해 확인할 수 있다.위기단계가 ‘관심’으로 하향됨에 따라 2020년 1월부터 구성됐던 중앙사고수습본부(복지부)와 중앙방역대책본부(질병청)는 운영이 4년 3개월만에 종료된다. 이에따라 관련 인력은 일반 업무로 복귀한다. 질병청 내에는 코로나19 대책반을 운영해 ‘관심’ 단계까지 코로나19 대응을 지속한다.앞으로 완전 종료 시점에 대해 손영래 단장은 “위기경보를 완전 해제하는 건 상당히 상황이 지난 다음이 될 것”이라며 “코로나19로 모두가 문제가 없다고 할 때 해제될 것”이라고 말했다.
- 농림축산식품부 주간계획(4월14일~4월20일)
- 강원 스마트 과수원 실증단지 찾은 송미령 농식품부 장관(사진=농식품부)[세종=이데일리 김은비 기자] 다음은 농림축산식품부 내주(4월 14일~4월 20일) 주간계획이다.◇주요일정△14일(일)14:00 참외 생육 및 수급상황 점검(장관, 경북 성주)△15일(월)08:00 비상경제장관회의(차관, 세종)14:00 수직농장(메트로팜) 현장 방문(장관, 서울)△16일(화)10:00 국무회의(장관, 서울)10:00 사과 생육관리 및 스마트과수원 조성실태 현장점검(차관, 충남 서산)14:00 축산단체협의회 회장단 간담회(장관, 세종)14:40 2023/2024동절기 AI방역 추진 결과 보고회(장관, 세종)15:00 국민안전의날 기념식(△17일(수)△18일(목)△19일(금)△20일(토)◇보도자료△14일(일)11:00 그린바이오 의약품 제품생산 00개 기업 신규 지원16:00 농업인과 정부, 유관기관이 한마음으로 안정적인 시설작물 수급을 위해 노력하겠습니다!△15일(월)06:00 국민이 제안하는 농식품 규제혁신11:00 2023년 여성농업인실태조사 발표15:00 농식품부-식약처, 농축산물 안전관리 협업 강화한다16:00 지하철 유휴공간, ‘수직농장 문화공간’으로 탈바꿈17:00 ‘범부처 농산물 유통실태 점검단’ 가락시장 합동 현장점검 실시△16일(화)11:00 정부지원대상 신기종 농업기계 4종 선정13:00 사과 생육관리도 스마트하게!15:00 축산물 수급안정과 가축 질병 예방을 위해 축산단체와 함께 노력하겠습니다!△17일(수)06:00 2024년 K-Food+ 수출상담회 ‘Buy Korean Food+’ 개최 및 제1호 대·중소기업 상생·협업 협약 체결06:00 고병원성 조류인플루엔자 평시 방역체계로 전환!11:00 직접 보고 체험하며 느끼는 수의분야 공직현장11:00 미생물 발효시킨 황기, 인지능·장내 미생물 개선 효과13:00 세계 식량위기 극복을 위해 농식품부가 함께합니다!16:30 동물의료 분야에 전문의·상급병원 체계 도입 추진△18일(목)11:00 2024년 우수급식 외식산업전 내 가루쌀 홍보11:00 검역본부, 제3회 동물사랑 주간 운영13:00 의료 인프라가 부족한 농촌 지역에 ‘농촌 왕진버스’가 농촌 주민을 찾아갑니다!16:00 아프리카 식량 문제 해결을 위해 케이(K)-라이스벨트가 함꼐합니다!17:00 럼피스킨·구제역 재발 방지 위한 백신접종 이상 무(無)!△19일(금)-△20일(토)-
- 관상동맥우회술, 수술 전 코로나19 백신 접종해도 악영향 없어
- [이데일리 이순용 기자]분당서울대병원 심장혈관흉부외과 장형우·김준성 교수, 의학연구협력센터 안소연 교수팀이 관상동맥우회술 전에 코로나19 백신을 접종해도 수술 성적에 영향을 미치지 않는다는 연구 결과를 내놨다. 코로나19 팬데믹 이후 방역당국은 재유행을 대비해 백신 접종을 적극 권고하고 있다. 그러나 백신 접종 이후 혈전이 형성되거나 심근염, 급성심근경색 등 심장 관련 합병증 발생 사례가 드물게 보고되면서 고위험 심혈관계 질환 환자들을 중심으로 백신 접종을 주저하는 경향을 보였다. 실제 의료 현장에서는 고위험 심혈관계 질환 환자들로부터 수술 전후 코로나19 백신 접종의 안전성 및 접종과 수술간 적절한 간격에 대한 문의를 받지만 이에 대한 명확한 답변 근거는 부족한 상황이다. 이에 연구팀은 관상동맥우회술(CABG,coronary artery bypass grafting)을 시행하기 전에 코로나19 백신을 접종하는 것이 수술 성적에 영향을 미치는지를 확인하는 후향적 연구를 실시했다. 관상동맥우회술은 좁아진 관상동맥을 대체할 수 있는 혈관을 연결해 심장에 혈류를 공급하는 우회로를 만들어주는 수술이다. 이번 연구에서는 2020년부터 2022년까지 분당서울대병원에서 관상동맥우회술을 받은 성인 환자 가운데 백신 접종 여부가 확인된 481명의 데이터를 사용했으며 이를 코로나19 백신 미접종 집단과 접종 완료 집단으로 분류했다. 제조사의 권장 접종 횟수(1회~2회)를 충족할 경우 완료로 간주하였다. 이후 조사 과정에서의 오차를 줄이기 위해 두 집단에 1대 1 성향점수를 매칭(Propensity score-matching)한 후 최종적으로 156쌍의 환자를 비교 분석했다. 연구팀은 수술 전 코로나 백신 접종 여부에 따른 1년 생존율과 합병증 발생률, 1년 후 CT 혈관조영술을 통한 혈관의 개통률(patency)을 확인했다. 추가적으로 백신 종류별 생존율, 백신 접종일과 수술 사이의 간격이 30일 이내인 경우와 30일을 초과하는 경우를 비교했다. 코로나 백신 접종(1회 또는 2회)를 완료한 환자와 전혀 백신 접종을 받지 않은 환자의 생존 곡선 비교.이들을 분석한 결과, 수술 전 백신을 접종하지 않은 환자와 접종을 완료한 환자에서의 1년 생존율과 합병증 발생률은 유의미한 차이를 보이지 않은 것으로 나타났다. 또 치료 효과를 보여주는 1년 후 혈관 개통률도 백신 접종 여부가 영향을 미치지 않음을 확인했다. 백신 종류에 따른 생존율 및 백신 접종일과 수술사이의 간격도 두 그룹간 유의한 차이를 보이지 않았다. 장형우 교수는 “이번 연구 결과를 통해 관상동맥우회술을 받을 정도로 심혈관계 위험이 높은 환자에서도 관상동맥우회술 전 백신 접종을 받는 것이 수술 후 1년까지도 결과에 영향을 미치지 않는다는 사실을 알 수 있었다”면서 “고혈압, 당뇨, 고지혈증, 신부전 등 높은 심혈관계 위험을 가진 환자라 할지라도 담당 의사와 상담 후 가급적 코로나19 백신 접종을 받음으로써 코로나 바이러스 감염으로 인한 심각한 합병증을 예방할 필요가 있다”고 말했다. 이번 연구는 ‘미국심장협회저널(Journal of the American Heart Associarion)’ 게재됐다. 논문명은 ‘Influence of Preoperative COVID-19 Vaccination on Outcomes After Coronary Artery Bypass Grafting-A Propensity Score-Matched Analysis’이다.
- 질병관리청, 전국 '일본뇌염 주의보' 발령
- [이데일리 남궁민관 기자] 질병관리청은 지난 29일 전남 완도군과 제주특별자치도 제주시에서 올해 처음으로 일본뇌염을 매개하는 ‘작은빨간집모기’가 확인되면서 30일부로 전국에 일본뇌염 주의보를 발령했다고 밝혔다.작은빨간집모기.(사진=질병관리청)올해 일본뇌염 주의보 발령은 지난해 3월 23일 발령 대비 7일 가량 늦어졌다. 부산과 경남, 전남, 제주 등 남부지역의 3월 평균기온이 지난해 대비 낮아지면서 모기 활동이 다소 늦어진 것으로 추정된다.일본뇌염을 매개하는 작은빨간집모기는 논이나 동물축사, 웅덩이 등에 서식하는 암갈색의 소형 모기로 주로 야간에 흡혈 활동을 하며 3월 말부터 발생하기 시작하여 8~9월에 정점을 보인다.일본뇌염 바이러스에 감염되면 대부분 발열 및 두통 등 가벼운 증상이 나타나지만 드물게 뇌염으로 진행되면 고열, 발작, 착란, 경련, 마비 등 증상이 나타나며 이중 20~30%가 사망에 이를 수 있다. 특히 뇌염의 경우 회복돼도 환자의 30~50%는 손상 부위에 따라 다양한 신경계 합병증을 겪을 수 있다.국내 일본뇌염 환자는 매년 20명 내외로 발생하며 대부분 8~9월에 첫 환자가 신고되고 11월까지 발생한다. 2019년부터 지난해까지 최근 5년간 일본뇌염으로 신고된 환자 91명의 특성을 살펴보면 남성이 55.4%로 여성보다 많았고 50대이상에서 전체 환자의 87%를 차지했다. 주요 증상은 발열, 의식변화, 뇌염증상, 두통, 구토 등이며 전체 환자의 73.6%에서 합병증이 발생하였고 주로 인지장애, 운동장애?마비, 언어장애, 발작 등을 보였다.일본뇌염은 효과적인 백신이 있으므로 국가필수예방접종 대상 아동(2011년 이후 출생자)의 경우 표준 예방접종일정에 맞춰 접종할 것을 권고한다. 또 과거 일본뇌염 예방접종 경험이 없는 만 18세 이상 성인 중 △논, 돼지 축사 인근과 같은 위험지역에 거주하거나 전파시기에 위험지역에서 활동 예정인 경우 △비유행 지역에서 이주해 국내에 장기 거주할 외국인 △일본뇌염 위험국가 여행자 등에 대해서도 예방접종을 권장한다. 이중 일본뇌염 위험국가는 지난해 말 기준 방글라데시, 부탄, 인도, 네팔, 파키스탄, 스리랑카, 브루나이, 버마, 캄보디아, 인도네시아, 라오스, 말레이시아, 필리핀, 싱가포르, 태국, 동티모르, 베트남, 중국, 일본, 대만, 러시아, 호주, 파푸아뉴기니 등이다.지영미 질병관리청장은 “올해 일본뇌염 매개모기의 활동이 시작된 만큼 앞으로 모기가 활동하는 기간 모기물림 예방수칙을 준수하고 국가필수예방접종 대상 아동은 반드시 예방접종 할 것”이라고 강조했다.
- [임상 업데이트] 비보존, 통증·마약중독 치료제 ‘VVZ-2471’ 2상 IND 신청
- [이데일리 김진수 기자] 한 주(3월 25일~3월 29일) 국내 제약·바이오 업계에서 주목받은 임상이다.VVZ-2471 비임상 현황. (사진=비보존)◇비보존, 통증 및 마약중독 치료제 ‘VVZ-2471’ 2상 IND 신청비보존은 신약후보물질 ‘VVZ-2471’의 경구제 신경병성 통증 임상 2상에 대한 임상시험계획(IND)을 식품의약품안전처에 신청했다고 25일 밝혔다.이번 임상은 서울성모병원에서 대상포진 후 신경병성 통증 환자 90명을 대상으로 진행된다. 임상시험 책임자인 박휴정 마취통증학과 교수는 환자들에게 위약 또는 VVZ-2471을 4주간 하루 2회(100㎎, 150㎎) 투여하며 VVZ-2471의 진통 효능을 시험할 계획이다. 대상포진 후 신경통은 대상포진이 완치된 후에도 통증이 만성화되는 신경병성 질환으로 치료가 매우 어려운 것으로 알려져 있다.이두현 비보존 대표는 “VVZ-2471은 경구용 진통제로서 오피란제린 주사제와 보완적으로 사용될 수 있다”며 “수술 직후에는 부작용으로 오심·구토가 심해 진통제를 경구로 복용하기 힘들기 때문에 주사제를 사용하고, 부작용이 줄어드는 시점부터는 VVZ-2471을 경구 투여하면서 수술 후 통증을 제어할 수 있다”고 설명했다. 이어 “이번에는 용량 결정 시험을 겸해 임상 진행 속도가 빠를 것으로 예상되는 신경병성 통증에 대해 먼저 임상을 진행하는 것”이라며 “수술 후 통증에 대해서도 임상 2상을 개시할 예정이다”고 덧붙였다.VVZ-2471은 비보존의 다중-타겟 신약발굴 원천기술로 발굴된 후보물질이다. 앞선 비임상 연구를 통해 급만성 통증 및 마약중독 치료에 대한 탁월한 효능이 입증됐다. 비보존은 지난해 분당서울대학교병원에서 진행된 VVZ-2471 임상 1상에서 400㎎ 캡슐을 하루 2회, 7일간 투여하는 용량에 대해 내약성과 안정성을 확인한 바 있다.또한 VVZ-2471는 비보존제약을 통해 국내 품목허가 절차를 밟고 있는 오피란제린(VVZ-149)의 작용기전을 기반으로 한다. 오피란제린의 5HT2A 길항제 및 GlyT2 억제제 중에서 GlyT2 억제제 대신 유사한 기능의 mGluR 길항제를 사용해 향후 임상 성공 가능성이 매우 높은 후보물질이라고 회사 측은 판단하고 있다.비보존은 VVZ-2471을 미국에서는 마약중독 치료제로 임상 2상을 진행할 계획이다비보존 관계자는 “오는 5월 미국의 중독 치료 전문의들과 함께 미국 국립 약물남용연구소(NIDA)의 신약개발 지원사업에 지원할 예정”이라며 “해당 사업에 선정될 경우 비보존은 중독치료제 개발에 필요한 비임상 연구를 맡고, 현지 전문의들은 임상 2상을 진행하게 된다”고 말했다.◇차백신연구소 3세대 B형간염 예방백신, 1상 CSR 수령차백신연구소는 3세대 B형간염 예방백신 ‘CVI-HBV-002’의 임상 1상 임상시험결과보고서(CSR)를 27일 수령했다고 밝혔다.차백신연구소는 2021년 6월 식품의약품안전처로부터 3세대 B형간염 예방백신의 국내 임상 1상 IND 승인을 받았고 2022년 11월에 만 19세 이상 65세 미만의 성인 30명에게 CVI-HBV-002 투여를 완료했다. 이후 48주 간 추적관찰하면서 안전성, 반응성, 면역원성을 평가했다.결과보고서에 따르면 1차 지표인 혈청방어율 평가에서 1차 투여 후 29명 중 28명인 92.86%에서 혈청방어율을 보였다. 2차 투여와 3차 투여, 그리고 48주 후 시험대상자 29명 전원에게서 혈청방어율을 획득한 것을 확인했다.차백신연구소는 CVI-HBV-002를 국내 최초로 2회 투여하는 B형간염 예방백신으로 개발할 계획이다. 백신 투여 횟수를 줄이면 예방접종 접근성이 높아져 궁극적으로 국가 보건 향상에 기여할 수 있다. 또 기존 백신에 효과를 보지 못했던 이들을 위한 백신이 될 것으로 기대하고 있다.염정선 차백신연구소 대표는 “임상 1상의 성공적인 결과를 바탕으로, 우리나라를 포함한 2~4개국을 대상으로 한 글로벌 임상 2상을 추진할 계획”이라며 “타당성 조사를 거쳐 임상국가를 확정, 2024년 3분기 중 IND(임상시험계획)를 제출하겠다”고 말했다.◇나이벡, NP-201 美 FDA 임상 Pre-IND 마쳐펩타이드 융합 바이오 전문기업 나이벡은 자체 개발한 신약물질 ‘NP-201’을 미국 식품의약국(FDA)에서 염증성 장질환치료제로 임상 1b/2a상을 진행하기 위한 Pre-IND 과정을 성공적으로 마쳤다고 27일 밝혔다. 나이벡은 올해 하반기 NP-201에 대한 IND(임상시험계획)를 신청할 계획이다.나이벡의 NP-201은 자체 개발한 새로운 기전의 펩타이드를 기반으로 한다. 해당 치료제는 염증 및 섬유증 치료에 탁월한 효과가 있다. 특히 염증과 섬유증의 억제뿐 아니라 손상된 세포조직을 재생시키는 효과가 있어 기존의 치료제와 차별화된 기전을 가졌다.나이벡은 올해 1월부터 NP-201의 염증성 장질환치료제 미국 임상을 위해 FDA와 사전협의를 진행해왔다. 나이벡은 최근 FDA로부터 현재 보유 중인 NP-201의 △CMC(제조 및 품질 관리), △비임상 자료, △in vitro/in vivo(체외 체내) 자료가 염증성 장질환치료제의 임상시험 신청자료로 적절하다는 서면답변을 수령했다. 나이벡은 FDA로부터 받은 Pre-IND LETTER(사전 임상시험계획 서한)를 바탕으로 임상준비를 가속화할 방침이다.나이벡 관계자는 “NP-201은 이미 폐섬유증 치료제로 글로벌 임상 1상에 성공했기 때문에 염증성 장질환치료제로 적응증을 확대한 FDA 임상도 성공적일 것으로 기대하고 있다”라며 “이르면 연내 늦어도 내년 초에는 환자 투약을 포함하는 임상에 진입할 수 있을 것”이라고 말했다.이어 “NP-201은 염증과 섬유증에 대한 근본적인 치료가 가능할 뿐 아니라 동물실험을 통해 폐동맥고혈압에도 치료효과를 확인해 다수의 글로벌 제약사들이 주목하고 있다”라며 “특히 재생기전에 특화된 염증성장질환 치료제 개발은 지금까지 전무한 상황으로 시장 파급력도 매우 클 것”이라고 강조했다.
- 큐라티스, 4조원 필리핀 결핵 시장 공략 방안은?
- [이데일리 김진수 기자] 큐라티스(348080)가 4조원에 달하는 필리핀 결핵 시장 공략을 위해 청소년 및 성인 대상 결핵 백신 QTP-101 임상 시험을 승인받은데 이어 동시에 현지 판매를 위한 현지 법인 설립까지 나서는 모습이다.큐라티스는 필리핀 현지에 법인을 설립한 뒤 지난해 큐라티스 지분을 확보한 현지 파트너 ‘린프라’를 통해 필리핀 정부와 적극 소통하며 시장 진출 시점을 앞당긴다는 방침이다.큐라티스 오송 공장. (사진=큐라티스)28일 제약바이오 업계에 따르면, 큐라티스는 최근 QTP-101 임상 2b·3상을 계획서를 제출한 필리핀 현지에 임상 진행을 총괄하고 수출 관련 업무 등을 맡기 위한 현지 법인을 설립한다.큐라티스 관계자는 “필리핀 현지 법인을 설립하기 위해 현지 투자 파트너와 함께 업무를 진행 중”이라며 “현지 법인을 통해 QTP101 임상 진행을 위한 지원 업무가 더욱 활발하고 원활하게 촉진돼 조기 상업화가 가능할 것으로 기대하고 있다”고 밝혔다.해외 법인의 경우 지사와 달리 현지 세금 감면 등의 혜택 적용이 가능하며 현지 자금 조달이 비교적 유리하다는 특징이 있다. 본사와 별개로 현지에서 제품 생산 및 판매 등 현지 상황에 맞춘 사업 진행이 가능해 국내 다수의 제약바이오 기업들이 현지 법인 설립을 추진하고 있다.특히, 필리핀 등 일부 국가에서는 현지 진출을 하기 위해서는 현지 법인 설립을 요구하는 경우도 있는 만큼 큐라티스는 결핵 백신 관련 사업을 추진하는데 있어 걸림돌이 없도록 선제적인 조치에 나선 것으로도 풀이된다.◇결핵 퇴치 추진하는 필리핀에서 가능성 높여큐라티스가 필리핀에 법인까지 설립하는 등 시장 공략에 적극적으로 나서는 가장 큰 이유는 시장성에 있다.필리핀은 인구 10만명당 결핵 환자가 650명에 달할 정도로 전세계에서 가장 높은 수준의 결핵 유병률을 보인다. 결핵으로 인한 사망자 수는 하루 평균 약 70명으로, 결핵 피해가 심각한 상황이다.전세계 결핵 발병률 2위, 환자 발생자수 4위, 환자수 4위의 필리핀은 미흡한 인프라와 인식 부족, 영양 부족, 열악한 의료시설, 치료 비용 부담 등으로 지금도 환자가 빠르게 증가하고 있다. 결핵 백신 시장 규모가 4조원에 달한 것으로 추정된다.필리핀 역시 결핵 예방을 위한 BCG백신을 소아 연령대에 의무접종해 접종률이 75%에 달하지만 접종 10~15년 뒤 백신 효과가 줄어든 이후 결핵 예방에 대한 관리가 부실한 상황이다.이에 따라 현재 필리핀 대통령 페르디난드 마르코스 주니어는 결핵 퇴치를 적극적으로 추진하고 있다. 구체적으로 필리핀은 보건부장관 주도 ‘결핵관리지침’을 만들어 결핵 조기 발견 및 예방을 위한 결핵 퇴치 프로그램(PTS)을 운영 중이다. 이런 측면에서 QTP-101의 빠른 임상 진행 및 품목허가에 도움이 될 뿐 아니라 성공 가능성은 더욱 높을 것으로 예상된다.◇“규제당국 협의엔 지분투자 현지 기업 도움 기대”큐라티스가 현지 법인 설립을 통해 QTP-101 생산 및 판매 루트를 확보할 예정이라면, 품목허가 등 현지 규제 당국과의 협의는 지난해 큐라티스에 지분 투자한 필리핀 현지 기업 ‘린프라 코프’(이하 린프라)와 협력한다.필리핀의 통신정보(ICT) 인프라 기술 기업 린프라는 최근 바이오와 인공지능(AI) 관련 투자를 확대하면서 향후 필리핀 결핵 백신 시장의 성장성에 대해 주목, 큐라티스에 투자를 단행한 바 있다. 지난해 말 큐라티스는 린프라 등을 대상으로 제3자 배정 유상증자를 포함해 약 160억원 규모의 투자유치를 마무리지었다.린프라는 필리핀 현지 국가중점개발산업인 ‘ICT 및 바이오 사업’을 추진하며 정부 당국과 협력하고 있었던 만큼 큐라티스 QTP-101의 품목허가 및 협의에 있어 도움을 제공할 것으로 기대된다.큐라티스 관계자는 “린프라가 현지 사정에 밝기 때문에 현지 법인 설립에 도움을 줄 수 있으며, 다수의 정부 관련 사업을 해온 기업인 만큼 허가 관련된 측면에서 큰 도움이 될 것”이라고 말했다.이어 “세계보건기구(WHO)가 2035년까지 결핵 종결을 선언한 뒤 새로운 결핵 백신에 대한 수요가 점차 높아지는 중”이라며 “전세계적으로 동남아 지역에 결핵 환자가 많은 만큼 이후 인도네시아, 태국 등 아세안 국가 진출을 추진할 것”이라고 말했다.
- 소 럼피스킨병 재발 막는다…4월 백신접종 시작
- [세종=이데일리 이지은 기자] 정부가 소 전염병인 럼피스킨의 재발을 방지하기 위해 방역대책을 추진한다. 럼피스킨병은 지난해 국내 첫 발병해 전국으로 확산되며 농가 피해와 물가 우려를 낳은 바 있다.14일 오후 방역 당국 관계자들이 럼피스킨이 발생한 경북 김천의 한 한우 농장에서 방역 작업을 하고 있다. (사진=연합뉴스)농림축산식품부는 ‘2024년 럼피스킨 방역관리 기본 계획’에 따라 백신 접종과 제도 개선, 위험도에 따른 예찰·방제, 민관학 협력 등의 방역 대책을 추진한다고 24일 밝혔다.럼피스킨은 모기 등 흡혈곤충에 의해 소만 감염되는 바이러스성 질병으로, 피부 결절과 고열 등 증상이 나타난다. 지난해 10월 19일 충남 서산의 한우 농장에서 최초 발생한 뒤 9개 시도, 34개 시군에서 총 107건 발생해 6455두를 살처분했다. 그로부터 약 한 달 뒤인 11월 20일을 끝으로 더 이상의 발생 사례는 나오지 않는 상태다. 그러나 주요 가축전염병이 발생할 경우 축산물 공급 불안 요소로 작용해 가뜩이나 고공행진 중인 장바구니 물가에 부담을 더할 수 있는 상황이다.정부는 매개곤충이 본격적으로 활동하기 전인 4월 안에 위험도 평가 결과에 따른 고위험 지역, 지난해 발생지역 등 40개 시군의 소 129만두에 대해 백신을 접종한다는 방침이다. 사육규모가 50두 이상인 농가는 내달 1일부터 14일까지 2주간 자가접종하고, 50두 미만인 소규모 농가와 고령 등의 이유로 자가접종이 어려운 농가에는 공수의 등으로 구성된 접종지원반(261개반 486명)을 편성해 한 달간 접종을 지원한다. 그 외 지역의 소 267만두에 대해서는 10월까지 완료할 계획이다. 농가와 항만 인접 도로 등에는 예찰과 방제를 실시한다. 지난해 발생 농가 지역과 항만을 통한 유입 가능성에 기반해 서해안 지역에 집중할 에정이다. 또 해외 럼피스킨 발생 상황을 지속 감시하고 발생국과의 인적·물적 교류로 인한 병원체나 매개체의 국내 유입을 차단하기 위해 국경관리 대책도 마련한다. 지난해 사례를 토대로 생산자단체, 전문가 등 의견수렴을 거쳐 긴급행동지침(SOP) 제도도 개선한다. 아울러 백신접종 부작용 우려를 해소하기 위해 △ 백신접종 요령 교육 △ 4월 접종 부작용 보상기준 2→4주 연장 △아픈 소·임신말기 소 접종 유예 △ 백신 스트레스 완화제 지원 등을 추진한다. 또 현장, 학계, 관련 단체 및 방역 기관의 전문가들로 구성된 민관학 전문가협의회 지속 운영하고 축산농가를 대상으로 방역 의식 홍보를 강화하기로 했다.최정록 농식품부 방역정책국장은 “작년에는 럼피스킨 발생 초기의 과감한 방역 조치와 신속한 백신접종으로 약 1개월만에 안정화되어 축산농가의 피해를 최소화했으나 아직은 안심할 수 없는 상황”이라며, “럼피스킨 재발 방지를 위하여 올바른 접종요령에 따라 백신접종을 철저히 실시해달라”고 당부했다.
